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01 - LM Zieher - Diciembre 1999

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De la neurona a la mente: una aproximación racional para el uso de los psicofármacos

los segundos mensajeros

los segundos mensajeros como el AMPc, producción de las respuestas celulares o efecto propiamente dicho y sus consecuencias sobre el organismo entero, etcétera), se tendrán los llamados niveles de acción de fármacos: molecular, celular, tisular, organismico y sociológico (interacciones entre organismos). Para el caso particular de los psicofármacos, se postulan cuatro niveles (Gray, 1982): bioquímico, fisiológico, cognoscitivo y psicológico. Si se toma como ejemplo los tranquilizantes de tipo benzodiazepinico (BDZ) pueden distinguirse los siguientes niveles: 1. NIVEL BIOQUIMICO Las benzodiazepinas (BDZ) actúan a nivel del complejo receptor al GABA fijándose en un sector especifico del mismo, que modula la transferencia del cloro al interior de la célula a través del canal iónico que forma parte de ese receptor (canal aniónico intrínseco). 2. NIVEL FISIOLOGICO La interacción en el nivel molecular antes descripta altera el flujo de impulsos nerviosos (firing) en circuitos neuronales del hipocampo y subiculum. 3. NIVEL COGNOSCITIVO Se entiende por tal el procesamiento de la información por las redes y los circuitos neuronales, con sus respectivos inputs (ingreso de la información) y outputs expresados en eventos psicológicos y somáticos. La información que los circuitos neuronales del hipocampo y subiculum procesan, establece comparación entre los eventos actuales y los eventos esperados. Cuando la comparación no se adecua a la expectativa, se activa un "sistema inhibitorio de conducta" que suprime la actividad motora e incrementa el alerta y la atención al medio ambiente. 4. NIVEL PSICOLOGICO O EXPERIENCIA SUBJETIVA Esos efectos son vivenciados o asumidos por la persona como ansiedad. Las BDZ, al suprimir la activación del sistema inhibitorio, contrarrestan la ansiedad, y dan como resultado su acción tranquilizante o ansiolítica. Los eventos a nivel psicológico "emergen" en el nivel sociológico como conductas o cambios conductuales susceptibles además de modificar o ser modificados por el medio ecológico en el que se ubican la persona y su entorno social (nivel sociológico). Es importante reconocer que estas acciones ocurren prácticamente de manera simultanea, aunque en el orden lógico dado por la relación de precedencia. Los diversos niveles se influyen y determinan los unos a los otros. La relación entre niveles en la "jerarquía" o "estructura de niveles" (Bunge) esta dada por el hecho de que los elementos de un determinado nivel pertenecen a los niveles precedentes. Esta estrategia de análisis multinivel es capaz de aglutinar los estudios de neurociencia y psicología y, de este modo, se convierte en la "única manera capaz de llenar el vació entre la neurona y la mente", al decir de Bunge. La interpretación en niveles del mecanismo de acción de los psicofármacos, desde su interacción molecular hasta su expresión en el nivel conductual, se correlaciona con el mecanismo de sentido secuencial inverso, por el cual las alteraciones provocadas en los patterns de conducta se traducen en cambios biológicos detectables, aun a nivel molecular. Para el caso utilizado como ejemplo, el de los mecanismos por los cuales las BDZ producen sus efectos característicos, se ha demostrado (Izquierdo y Medina) que el estrés agudo y crónico en el animal de experimentación, sometido a pruebas de natación forzada o choque eléctrico en las patas ("estrés ineludible"), así como diversos procedimientos de aprendizaje instrumental, es acompañado por cambios en la densidad (Bmax) de receptores de BDZ en la corteza cerebral e hipocampo, así como de alteraciones en ligandos endogenos (moléculas que se fijan a ese receptor con efecto agonista o agonista

inverso) en la amígdala, la corteza cerebral y el septum. También comprobaron que los procesos de retención de memoria para las tareas de aprendizaje evitatorio del estrés (avoidance) fueron significativamente menores luego de la administración de flumazenil, un fármaco antagonista especifico de los receptores benzodiacepinicos. Es decir que el animal de laboratorio, con la administración del antagonista dejaba de retener en su memoria las conductas evitativas que le permitían escapar al estrés. Es dable pensar, entonces, que los diferentes procedimientos conductuales o psicoterápicos que previenen la percepción o elaboración (procesamiento) de nuevos factores, endogenos o exógenos, generadores de trastornos psicopatologicos, o que modifican los ya existentes deben, necesaria e ineludiblemente, transducirse en cambios o alteraciones biológicas. Con lo cual se concede sustrato biológico a los resultados de la psicoterapia, en contra de la suposición, no por difundida menos equivocada, de que solo los tratamientos farmacológicos son "biológicos". En este sentido, resaltamos que el mecanismo de acción en las terapias farmacológicas opera desde lo molecular hacia lo conductual (Figura 1); mientras que en las psicoterapias el proceso ocurre en sentido inverso: desde lo conductual y su experiencia subjetiva, hasta los cambios generados a nivel molecular, pasando por los niveles cognoscitivo y neurofisiológico. Nivel molecular Comprende la interacción droga-receptor, esto es la unión del fármaco a sus blancos (targets) moleculares y las propiedades emergentes derivadas. Así, los fármacos antidepresivos clásicos (típicos) tienden a incrementar los niveles de las monomanías: serotonina (5HT), noradrenalina (NA) y dopamina (DA), según sea su afinidad por los respectivos transportadores moleculares Na+ dependientes (SERT, NAT o DAT). Los IMAO ejercen su acción primaria bloqueando selectiva o no selectivamente las distintas isoformas de la monoaminooxidasa. Otros fármacos, como la mianserina y la mirtazapina, al bloquear auto y heterorreceptores &2 (de tipo presinaptico) también incrementan los niveles de NA (directamente) y de 5HT (indirectamente por la activación noradrenergica &1 de las neuronas serotonergicas, por mirtazapina: antidepresivo dual). Estos efectos iniciales de los transmisores aminergicos (esquematizados en la figura 2 en la NA) gatillan una serie de eventos adaptativos que tienden a corregir otros cambios también adaptativos generados por la exposición crónica a las emociones, la ansiedad y el estrés que generan profundas, marcadas y consistentes alteraciones estructurales, moleculares, fisiológicas y conductuales que conforman la base fisiopatologica de la depresión. Estos cambios son de tipo adaptativo por lo cual involucran cambios de la neuroplasticidad que pueden ocurrir en distintos niveles: up o down regulation de sitios receptores, cambios en segundos mensajeros, activación de factores de trascripción y eventos geonómicos relacionados como la síntesis de neurotrofinas y sus receptores que se traducen finalmente en cambios estructurales en neuronas hipocampales, serotonergicas, etcétera, con aumento de la extensión y ramificación de los árboles dendríticos y de sus espinas. NEUROTROFINAS Y DEPRESION Descubrimientos recientes sugieren que la medicación antidepresiva y las terapias electroconvulsivas actúan por medio del incremento en la producción de los factores neurotroficos propios del cerebro. Estas acciones deberían implicar deficiencias (en la depresión) en la producción de neurotrofinas endógenas, entre otras, el BDNF y la neurotrofina 3 (NT-3), citoquinas que promueven la función y el crecimiento de las neuronas serotonergicas en el cerebro adulto (Figura 3).

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