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02 - Febrero 2000

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La atrofia del hipocampo en relación con el eje HPA y el procesamiento del estrés

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• Espacial • Declarativa • Contextual • Emocional Así como la amígdala juega el rol fundamental en el encendido (on) del eje HPA en la reacción del miedo (fear) y la ansiedad, el hipocampo es la estructura fundamental para cortar o apagar (shut-off) la activación del eje HPA al finalizar el estrés lo que permite la normalización del eje y la prevención de los daños y generados por los altos niveles de cortisol y CRH. El hipocampo posee altos niveles de concentración (densidad) de receptores o glucocorticiodes (MR y GR) lo que se localizan principalmente en los núcleos de la células del hipocampo y en particular en las neuronas pequeñas (granulosas) del giro dentado (GD) donde regulan su expresión genómica. Las células granulosas GD se conectan directamente a través de las fibras musgosas (mossy fibers) con la base de las dendritas apicales de las células piramidales CA3. la liberación de aminoácidos excitatorios (AAE, glutamato) activa los receptores NMDA de la porción proximal de las dendritas CA3. La hiperactividad de dichos terminales glutamatérgicos disminuye las ramificaciones proximales del árbol dendrítico de las neuronas piramidales CA3 sin afectar las distales por lo que el efecto neto resultante es una remodelación del árbol dendrítico de las neuronas piramidales CA3 con atrofia proximal del mismo. La neurogenesis de las neuronas del giro dentado se modula por serotonina (5-HT) y estrógenos. Los antidepresivos bajan la concentración de neurotransmisores en hipocampo y su efecto sobre glucocorticiodes es variable. El estrés psicosocial (Rhuno, modelos de aislamiento en pirámides) lleva a largo plazo a la perdida de las neuronas piramidales CA3. a corto plazo, el estrés psicosocial libera 5- HT y AAE que modulan o regulan el crecimiento llevando a la atrofia parcial y remodelación del árbol dendrítico (posiblemente como reacción de autodefensa para prevenir daños irreversibles). Estudios con microdiálisis demuestran que glutamato (GLU) y 5-HT se liberan en hipocampo por estrés y que la adrenalectomía disminuye al liberación de AAE inducida por estrés. Los AAE (vía receptores NMDA) y la 5-HT (vía receptores 5-HT 2 ) median la atrofia reversible del árbol dendrítico de las neuronas piramidales CA3 provocando un desensamblaje del citoesqueleto de las dendritas. FIGURA 2

La atrofia hipocampal se bloquea y previene: • Inhibiendo la formación o síntesis de esteroides (con Ketoconazol o metirapona sistémica, procedimiento altamente tóxico; • Bloqueando las acciones de los AAE con fenitoína o bloqueantes de receptores NMDA (muy tóxicos) • Aumentando la captación de serotonina con tianeptina En modelos de estrés crónico en animales se compararon tianeptina con fluoxetina y fluvoxamina (ISRS). La atrofia (disminución del largo total del árbol dendrítico y sus ramificaciones) es prevenida por tianeptina pero no por fluoxetina o fluvoxamina. La adinazolina (un ligando de receptor BDZ) y la fenitoína también protegen. La tianeptina también protege los cambios conductuales asociados con atrofia hipocampal (modelos de restricción por 5 semanas) o por cortisol en el agua de bebida (aun manteniendo el cortisol se administra la tianeptina). En paciente con depresión mayor recurrente se detecta una disminución del 10% de volumen del hipocampo (indicador de daño tisular, Sapolsky; Science 1996; 273: 749- 750). Las neuronas granulosas del giro dentado, en contraste con el resto del hipocampo, permanecen sorprendentemente plásticas en períodos bien alejados del desarrollo perinatal. Hay abundantes perdidas apoptóticas asociadas con eventos tempranos del desarrollo. En periodos de neurodesarrollo postnatal el estrés psicosocial en capaz de generar importante daños. Trabajos de Zhang y asociados (1996, comentado por Post R M; Arch Gen Psych 1997; 54: 607-608) revelan que un solo día de privación materna en roedores neonatos pueden llevar a marcadas disminuciones del BDNF (factor de crecimiento nervioso derivado del cerebro) en hipocampo con alto número de nueronas “apo-tag-ged” (con elementos marcadores de apoptosis o muerte celular programada). Hay reemplazo neuronal o neurogénesis que compensa las perdidas celulares, alcanzándose un estado de equilibrio que es estabilizado por GC los que disminuyen tanto la pérdida neuronal como su generación. Para lo cual deben estar presentes en cantidad suficiente pero no excesiva. La adrenalectomía que lleva a la completa eliminación de los GC circulantes, producen en la rata perdidas neuronales en el giro dentado acompañadas de déficits cognitivos. Un reporte clínico muestra en un paciente con enfermedad de Addison, daño en le hipocampo, sugestivo del que el fenómeno también ocurre en humanos. El daño por adrenalectomía parece ser apoptótico mientras que en isquemia y convulsiones el daño es necrótico. Los episodios convulsivos en la infancia pueden generar daños permanentes en el giro dentado que se relacionan con trastornos convulsivos del tipo de la epilepsia temporal. La adrenalectomía genera un aumento tanto de la pérdida como de la neurogenesis en el giro dentado pero el aumento es diferenciado con el resultado de una mayor perdida neuronal. Muy pequeñas cantidades de GC circulante como ocurre en la adrenalectomia parcial o cuando queda tejido adrenal accesorio son suficientes para preservar el giro dentado pero no alcanzan para normalizar las deficiencias cognitivas. En cuanto a los mecanismo de acción, la adrenalectomía reduce la densidad de autoreceptores Kainato en las terminales de las fibras musgosas prevenientes del giro dentado que facilitan la liberación de glutamato.

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