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02 - Febrero 2000

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Tratamiento con antideprsivos: Mecanismos de acción a anivel Celular y Molecular

trascripción CREB

trascripción CREB (proteína responsable de la regulación del AMP c ) es un blanco intracelular en el tratamiento a largo plazo con antidepresivos, y que el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es uno de los genes blanco del CREB. Estos estudios apoyan la teoría de que perturbaciones como el estrés y otros daños ambientales pueden dañar poblaciones específicas de neuronas y además, contribuir a la fisiopatología de la depresión en individuos vulnerables. La vieja “hipótesis aminérgica” se basaba en que agentes que reducen monoaminas, tales como la reserpina, podrían llevar a la depresión en un porcentaje alto de individuos. Esto llevó a la teoría de que la reducción en la disponibilidad de neurotransmisores monoaminergénicos, particularmente Nay 5-HT, podrían tener un rol en la génesis de la depresión (4,25,27). Esta hipótesis fue apoyada por el descubrimiento de que tratamientos con antidepresivos típicos con los tricíclicos y los inhibidores de la monoaminooxidasa causan a corto plazo un aumento en los niveles de monoaminas. Sin embargo, pese a varias investigaciones, esto permanece poco claro. Los tratamientos con antidepresivos a largo plazo resultan en un aumento o disminución de la función muchas vías monoaminergénicas localizadas en el cerebro. El rol de las monoaminas en la depresión ha sido ampliamente estudiado y se demuestra que la depleción de 5-HT y NA no lleva a síntomas depresivos en individuos normales (31). FIGURA 1 Esto indica que la serotonina y la noradrenalina están de alguna manera involucradas en el mantenimiento de la respuesta a antidepresivos, pero no pueden no sí solos explicar el mecanismo de acción de los tratamientos con antidepresivos o su rol en la fisiopatología de la depresión. Por otra parte, esta conclusión es también apoyada por el tiempo requerido para la acción terapéutica de los tratamientos con antidepresivos (varias semanas), aunque los niveles de monoaminas son rápidamente aumentados por estos tratamientos. Ambos resultados sugieren que factores adicionales contribuyen a la respuesta a antidepresivos y a la génesis de la depresión.

FIGURA 2 Mensajes intracelulares, factores neurotróficos y depresión Los avances en biología molecular y celular han preparado el terreno para determinar cómo los tratamientos con antidepresivos finalmente regulan la función de neuronas blanco en el cerebro (2,11). En general, las vías de acción pueden dividirse en dos amplias categorías (Figura 1). La primera incluye las vías que están controladas por un receptor acoplado a un segundo mensajero (por ej.: AMP c , IP 3 , Ca ++ y óxido nítrico) y son reguladas por neurotransmisores clásicos como monoaminas, aminoácidos y neuropéptidos. La segunda categoría incluye las vías que son controladas por receptores que en su estructura contienen un residuo de tirosina que necesito de un grupo fosfato para su activación. Estas proteínas llamadas tirosina kinasas, son proteínas que regulan a otras agregándole un grupo fosfato en un residuo de tirosina y estas proteínas fosforiladas a su vez, son reguladas por factores neurotróficos o citoquinas. La activación de estos receptores lleva a la regulación de otras cascadas intracelulares, como la de la proteína kinasa activada por mitógeno (MAP kinasa). Como todas las proteínas kinasa y fosfatadas, fosfoproteínas, factores de trascripción y genes blanco que están involucrados en esta vía están altamente caracterizados, fue posible examinar como las adaptaciones de estas complejas vías están involucradas en el mecanismo de acción de los antidepresivos en un tratamiento a largo plazo también ha permitido el estudio del mecanismo de acción de otras drogas psicotrópicas. La capacidad para estudiar estas adaptaciones es un avance decisivo pues estas vías controlan aspectos fundamentales de la función neuronal y la capacidad adapatativa del cerebro, así como la respuesta a señales farmacológicas o del medio. Las consecuencias funcionales de tales adaptaciones moleculares pueden ser avaluadas a nivel celular por análisis electrofisiológicos y morfológicos neuronales. Ejemplos de estos tipos de adaptación son el aumento o disminución de la eficacia sináptica que es observada en modelos de aprendizaje y memoria (3,12,15). Los cambios morfológicos, incluyendo atrofia o “sprouting” de neuronas como respuestas al daño o a estímulos de crecimiento. Estos tipos de adaptaciones son complicadas y en muchos casos, difíciles de identificar; por ello es importante el conocimiento del rol de los caminos intracelulares u sis cambios adaptativos en el mecanismo de acción de los antidepresivos u en la depresión. La caracterización de estas adaptaciones es un tema aún no concluido, pero ya se registran importantes avances en este campo. Receptores a monoaminas y depresión Una consecuencia del tratamiento con antidepresivos y de los elevados niveles de 5-HT o NA es la activación de receptores a monoaminas. Una posibilidad es que la activación persistente

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