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02 - Febrero 2000

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Tratamiento con antideprsivos: Mecanismos de acción a anivel Celular y Molecular

encuentran involucrados

encuentran involucrados una gran variedad de genes. El aporte de estos descubrimientos es que se puede pensar en nuevos blancos terapéuticos para el tratamiento de la depresión. Conclusiones • Tanto la serotonina como la noradrenalina están involucradas en el mantenimiento de la respuesta a antidepresivos pero por sí solos no pueden explicar el mecanismo de acción del tratamiento con dichos fármacos ya que el tiempo requerido para la acción terapéutica antidepresiva (10 a 21 días) no es concordante con el rápido aumento de los niveles de monoaminas que producen dichos fármacos. • Tanto el daño inducido por el estrés como el tratamiento con antidepresivos ocurren vía mecanismos intracelulares que aumentan o disminuyen factores neurotróficos. El estrés puede disminuir la expresión del BDNF y conducir a la atrofia de neuronas hipocampales. • El factor de transcripción CREB es el blanco intracelular del tratamiento a largo plazo con antidepresivos. El factor neurotrófico derivado del cerebro, BDNF es uno de los genes "blanco" del CREB. • Neurotrofinas, plasticidad neuronal y sobrevida neuronal pueden estar involucradas en el tratamiento de la depresión. Se ha demostrado que el factor neurotrófico derivado del cerebro BDNF tiene efectos antidepresivos. • A largo pero no a corto plazo, el tratamiento con antidepresivos (ISRS, IMAO, antidepresivos atípicos, electroshock) aumenta la expresión de BDNF y de TrkB en el hipocampo. En contraste, tratamientos crónicos con drogas psicotrópicas no antidepresivas como morfina, cocaína o haloperidol no aumentan el BDNF. Estos hallazgos indican que la acción de los antidepresivos no está mediada por una simple up o down regulación de monoaminas y sus receptores; la comprobación del rol del sistema del AMPcíclico y del BDNF en la respuesta al tratamiento con antidepresivos provee nuevos caminos para entender la acción de los antidepresivos, así como la fisiopatología de la depresión. Referencias bibliográficas 1. Banerjee S P Kung L S, Riggi S J, Chanda S K: Development of 0-adrenergic receptor subsensitivity by antidepressants. Nature 1977; 268: 455-456. 2. Blenis J: Signal transduction via the MAP kinases: proceed at your own RSV. PANS USA 1993; 90: 5889-5892. 3. Bliss T V P, Collingridge G A: Synaptic model of memory: long term potentation in the hippocampus. Nature 1993; 361: 31-39. 4. 4. Bunney W E, Davis J: Norepinephrine in depressive reactions a review. Arch Gen Psychiatry 1965; 13: 483-494. 5. Condorelli D F, Dell 'Albani P, Mudo G, Timmusk T, Belluardo N: Expression of neurotrophins and their receptors in primary astroglial cultures: induction by AMPc-elevating agents. J Neurochem 1994; 63: 509-516. 6. Duman R, Heninger G, Nestier E: Molecular and cellular theory of depression. Arch Gen Psychiatry 1995; 54: 597-606. 7. Duman R S, Valdya V A, Nibuya M, Morinobu S, Rydelek-Fitzgerald L: Stress, antidepressant treatments and neurotrophic factors: molecular and cellular mechanisms. Neurocientist 1995; 1: 351-360. 8. Elkis H, Friedman L, Wise A, Meltzer H Y Metaanalysis of the studies of ventricular enlargement and cortical sulcal prominence in mood disorders. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 735-746. 9. Ghosh A, Carmahan J, Greenberg ME: Requirement for BDNF in activity-dependent survival of cortical neurons. Science 1994; 263: 1618-1623. 10. Heninger G R, Charney D S: Mechanisms of action of antidepressant treatments: implications for the etiology and treatment of depressive disorders. En: Psychopharmacology: The Third Generation of Progress. Ed: Meltzer H Y New York, NY Raven Press, 1987: 535-544. 11. Hudson C J, Young L T, Li P P, Warsh J J: CNS signal transduction in the pathophysiology and pharmacotherapy of affective disorders and schizophrenia. Synapse 1993; 13: 278-293. 12. Kang H, Schuman E M: Long lasting neurotrophin-induced enhancement of synaptic transmission in the adult hippocampus. Science 1995; 267: 1658-1662. 13. Levine E S, Drayfus C F, Black I B, Plummer M R: Brain-derived neurotrophic factor rapidly enhances transmission in hippocampal neurons via postsynaptic tyrosine kinase receptors. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 8074-8077. 14. Lo D C: Neurotrophic factors and synaptic plasticity. Neuron 1995; 15: 979-981. 15. Madison D V, Malenka R C, Nicoll R A: Mechanism underlying long-term potentation of synaptic transmission. Ann Rev Neurosci 1991; 14: 379-397. 16. Magarinos A M, Mc Ewen B S, Rugge G, Fuchs E: Chronic psychosocial stress causes apical dendritic atrophy of hippocampal CA3 pyramidal neurons in subordinate tree shrews. J Neurosci 1996; 16: 3534-3540. 17. Mamounas L A, Blue M E, Siuciak J A, Altar C A: BDNF promotes the survival and sprouting of serotonergic axons in the rat brain. J Neurosci 1995; 15: 7929-7939.

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