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03 - Abril 2000

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Mecanismos neurobilógicos y moleculares de la adicción a drogas

La activación continua

La activación continua del circuito de recompensa cerebral que proyecta desde el área tegmental ventral (VTA) al nucleus accumbens (Nac) por el uso crónico de drogas puede conducir a alteraciones neuroquímicas, las cuales pueden generar tanto déficits motivacionales como manifestaciones somáticas de los mismos. Todas las drogas de abuso inicialmente interactúan con proteínas localizadas en las membranas. Sin embargo, aunque los efectos iniciales de las drogas de abuso son extracelulares, a mayoría de los efectos se producen vía mensajeros intracelulares que transducen estas acciones extracelulares. Por otra parte, estas cascadas bioquímicas de transducción de señales también inician efectos a largo plazo en la transcripción génica a través de cambios port-traduccionales de los factores de transcripción y de sus proteínas asociadas. Finalmente, los avances en biología celular y molecular han elucidado la maquinaria intracelular a través de la cual las monoaminas actúan en ultima instancia para controlar el funcionamiento de las neuronas. Estos avances han hecho posible el inicio del proceso para encontrar las vías de señalización especificas que median los efectos a corto plazo y que finalizan en adaptaciones en la función neuronal responsable de los efectos a largo plazo de la adicción a drogas de abuso. Palabras clave • drogas de abuso • expresión génica • cocaína • adaptación • mensajeros intracelulares Desde el punto de vista neurobiológico, el modelo de adicción a drogas ha sido utilizado en la investigación de los distintos mecanismos involucrados en la plasticidad neuronal. Aunque no existen modelos animales que incorporen todos los síntomas asociados con la droga-dependencia, muchos de los criterios usados en el DSM-IV pueden ser producidos en animales. En la tabla I se citan algunas definiciones de la terminología más utilizada en el tema de adicción a drogas. La administración reiterada de una droga psicotrópica, luego de la perturbación repetida de su proteína blanco inicial conduce, con el tiempo, a cambios adaptativos tanto en la neurona que contiene esa proteína, como en los circuitos neurales donde la neurona opera. (Figura 1). Desde el punto de vista farmacológico, los eventos iniciadores luego de una exposición aguda a cocaína involucran un aumento en la dopamina (DA) sináptica. La respuesta adaptativa del sistema nervioso a perturbaciones repetidas por parte de la cocaína genera la adicción , proceso mediado por las proteínas blanco iniciales. La administración crónica de drogas psicotrópicas crea perturbaciones en las funciones de los neurotransmisores que exceden la fuerza o el curso temporal de cualquier estímulo natural. Por ejemplo, en la exposición a la cocaína, las células blanco son bombardeadas por mayores niveles de dopamina y durante un período mayor que el que podría esperarse de cualquier estimulo fisiológico normal. El resultado de este tipo de perturbaciones repetidas es la alteración de los mecanismos homeostáticos normales dentro de las células para mantener su equilibrio, produciéndose adaptaciones que conducen a alteraciones de larga duración y que generan la adicción . Substratos neurobiológicos de las drogas de abuso Las drogas adictivas estimulantes psicomotores (cocaína y anfetamina), depresores del SNC (etanol) y narcóticos opioides (heroína y morfina) en parte producen sus efectos de recompensa o euforia a través de su interacción con el sistema mesolímbico

dopaminérgico. Los mayores componentes del circuito de recompensa cerebral son el área tegmental ventral (VTA) sitio de los cuerpos de las células dopaminérgicas ubicadas en el cerebro medio, el cerebro basal anterior nucleus accumbens (NAc), tubérculo olfatorio, corteza frontal y amígdala y la conexión dopaminérgica entre ambas regiones (13, 14). El mayor substrato neural es la proyección desde el VTA hacia el NAc donde los receptores dopaminérgicos D 1 median el efecto reforzador de los psicoestimulantes. Las drogas de abuso producen sus efectos en distintas regiones del SNC, pero sus acciones convergen en el sistema dopaminérgico mesolímbico, que desempeña un papel crítico en las acciones reforzadoras agudas de las drogas de abuso y donde se producen las adaptaciones crónicas que anteceden a los cambios a largo plazo en los mecanismos de reforzamiento. La activación continua del circuito de recompensa cerebral que proyecta desde el área tegmental ventral (VTA) al nucleus accumbns (NAc) por el uso crónico de drogas puede conducir a alteraciones neuroquímicas, que generan tanto déficits motivacionales como manifestaciones somáticas de los mismos. Los efectos reforzadores de los opiáceos involucran la activación de elementos dopaminéricos y distintos elementos en el circuito mesolímbico cortical; los de la nicotina involucran los sistemas dopaminérgicos y opioides; los del etanol resultan de interacciones con distintos sistemas de neurotransmisores como GABA, glutamato, DA, opioides y serotonina (5-HT). Es decir, múltiples sistemas de naurotransmisores estarían involucrados en los mecanismos de adicción a distintas drogas de abuso. Mecanismos de adicción de drogas de abuso Las distintas drogas de abuso actúan a través de diferentes mecanismos; la proteína transportadora de dopamina (DAT), encargada de finalizar la señal de neurotransmisor transportando la monoamina desde la sinapsis hacia los terminales, es inhibida por la cocaína, aumentando la dopamina sináptica. Esta activación indirecta de los receptores

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