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03 - Abril 2000

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Mecanismos neurobilógicos y moleculares de la adicción a drogas

Esta última produce

Esta última produce muchos de los efectos de las neurotrofinas en la función celular, activando distintas proteínas; se supone que también activa otras proteínas-kinasas, como RSK, que fosforila al factor de transcripción CREB que puede alterar la expresión de muchas proteínas celulares, entre ellas la tirosina hidroxilasa (TH) (Figura 4). La exposición crónica a la cocaína induce la up-regulation de la actividad de TH, a través de la perturbación de otra vía, la del ERK. El tratamiento crónico con drogas de abuso al generar un aumento en los niveles de receptores a glutamato, activa la cascada del ERK en el VTA. Horger y colaboradores (1999) demostraron que una infusión de la neurotrofina BDNF directamente sobre el VTA previene y revierte la capacidad de la cocaína para aumentar la actividad de TH en el VTA y también previene la up-regulation del AMPc en el NAc .no ocurre lo mismo con el factor de crecimiento nervioso (NGF), ya que el VTA tiene bajos niveles del receptor específico de NGF (TrkA), pero altos niveles del receptor específico del BDNF, TrkB (3). A su vez, es necesario tener en cuenta que la infusión aguda de BDNF aumenta los niveles de ERK, mientras que la crónica los disminuye, lo cual sugiere que la activación persistente de ERK conduciría a una disminución compensatoria en la expresión de la cascada del ERK, retornándolo a sus niveles normales (9). Otros factores nuerotróficos, como al factor neurotrófico ciliar (CNTF) regulan la función celular a través de una cascada diferente: el CNTF se une a un receptor α que forma un complejo ternario con dos receptores β. Este complejo activado conduce, a su vez, a la activación de una tirosina-kinasa citoplasmática, janus-kinasa (JAK), que activa a la familia de factores de transcripción , STAT. Esta familia de proteínas media los factores del CNTF sobre la expresión génica. Estudios recientes (15) demostraron que la administración crónica de cocaína aumenta los niveles totales de JAK2 en el VTA, demostrando así otras acciones de las drogas de abuso sobre las vías de señalización , distintas de las cascadas de segundos mensajeros. Los déficits del neurodesarrollo, los disturbios en la migración celular y las desconexiones de estructuras neuronales y gliales son discutidos como posibles mecanismos patológicos de desordenes psiquiátricos. Los factores neurotróficos como el CNTF y el BDNF desempeñan un papel central en la regulación tanto del desarrollo neural como de la neuropatología (11). Además de sugerir que algunos de estos sitios serian blancos farmacológicos para el tratamiento de la adicción , estos hallazgos indican que varios de los efectos a largo plazo de las drogas de abuso en el sistema dopaminergico mesolímbico pueden ser llevados a cabo mediante la perturbación de las vías de señalización de factores neurotróficos. Papel de las alteraciones de la expresión génica en la adicción En los últimos años se han llevado a cabo numerosos estudios acerca de los mecanismos moleculares que controlan la expresión de genes específicos en el sistema nervioso, encontrándose un gran numero de factores de transcripción con propiedades regulatorias, estructurales y funcionales. La transcripción propia de la mayoría de los factores de transcripción está, a su vez, regulada y es a través de estos procesos regulatorios que se produce la plasticidad neuronal, mecanismo presente en el fenómeno de adicción . Se pueden distinguir dos tipos de mecanismos de regulación de la expresión génica: por un lado, la alteración de la cantidad de determinados factores de transcripción (por ejemplo, Fos y Jun); por el otro, la regulación de la transcripción de esos factores de

transcripción por parte de distintos tipos de proteínas-kinasas a través de un mecanismo de fosforilacion. La potencial importancia de la expresión génica en el tratamiento de las enfermedades psíquicas, junto con el desarrollo de nuevas técnicas de biología molecular en los últimos años, ha permitido caracterizar el papel de la expresión génica en la plasticidad neural. Mientras el tratamiento con drogas inicia efectos fisiológicos agudos en los mensajeros intracelulares, estas cascadas inician efectos a largo plazo en la transcripción génica vía cambios post-traduccionales de los factores de transcripción y sus proteínas asociadas. Los estudios de la regulación de la expresión génica han apuntado a dos familias de factores de transcripción : la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CREB) y la familia de cFos y c-Jun. Sin embargo, otros factores de transcripción participan también en los efectos inducidos por las drogas, incluyendo algunas proteínas que controlan el empaquetamiento de la cromatina y otras que facilitan la accesibilidad a determinados genes para que puedan ser regulados por los factores de transcripción . Las características de larga duración de la adicción han conducido a proponer que el mecanismo de acción de la adicción estarían involucradas alteraciones en factores de transcripción , entre los cuales se encuentra el CREB. Este factor es mediador de muchos de los efectos del sistema del AMPc, está regulado por fosforilación y se une a secuencia específicas del ADN, aumentando o disminuyendo la tasa de transcripción de determinados genes. Evidencia de que en el mecanismo de adicción la regulación de muchas de las proteínas de la vía del AMPc, de la proteína G y del transportador de DA en el área VTA-NAc por parte de las drogas de abuso ocurre a nivel de ARNm y de que muchas características de la adicción persisten toda la vida aunque se discontinúe su uso, sugiere que estas proteínas reguladoras de la expresión génica son algunos de los substratos proteicos involucrados en la adicción . Existe una creciente lista de estímulos y tratamientos que inducen a un grupo particular de genes, los genes tempranos inmediatos (iegs). Los mas estudiados son los genes de la familia Fos, que incluyen al c-fos, fosb, fra1 y fra2. Cuando se activan, estos genes trascriben sus productos proteicos c-Fos, FosB, FRA1 y FRA2 y se unen al producto proteico del gen c-Jun (Jun) para formar los dímeros Fost-Jun o FRA-Jun (complejos AP1 que posteriormente se unen a la secuencia específica de ADN para ejercer su acción (2, 7). Estudios realizados en diferentes laboratorios han demostrado que la administración aguda de cocaína aumenta la expresión de Fos y Jun en el NAc (2). Probablemente este aumento se produce a través de la activación indirecta de los receptores de D 1 y la subsiguiente activación de la vía del AMPc. En contraste, la administración crónica de cocaína suprime la habilidad de una posterior dosis aguda de inducir la transcripción de Fos, aunque mantiene aumentada la actividad de unión del dímero Fos/Jun (complejo AP1) al ADN, ya que se activan otras proteínas que se unen a esta región, llamada FRAs (proteínas similares a Fos) crónicas. Este cambio cualitativo podría alterar la actividad transcripcional de las neuronas, afectando su funcionamiento a largo plazo (4). La diferencia entre el dímero Fos/Jun y el dímero FRAs/Jun radica en que el dímero FRAs/Jun tiene una vida media más larga (alrededor de 1 semana) y una mayor actividad de unión al ADN. Esto implica que además de las caracterizaciones cuantitativas de los efectos crónicos de drogas, representadas como up o down-regulation, también se generan cambios cualitativos. El curso temporal de estas adaptaciones moleculares es variable pero en general es un proceso lento.

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