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03 - Abril

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Nuevas drogas antirrecurrenciales

Luego de inferir con el

Luego de inferir con el ciclo del mio-inositol, inhibiendo a la enzima inositol monofosfatasa, e impidiendo el restablecimiento de los niveles basales de dicha molécula de membrana (efecto temprano), el litio produce otros efectos intracelulares, más tardíos, que parecerían estar en mayor concordancia con el efecto estabilizador del ánimo (31). La exposición crónica al litio provoca la inhibición de la PKC (con la consecuente alteración de la expresión génica mediada vía PKC); lo mismo ocurre luego de la exposición crónica al ácido valproico, aunque los sitios de unión parecerían ser diferentes (16,31). A la luz de los conocimientos actuales no es posible generalizar, postulando que la inhibición de la PKC sea el único mecanismo por el cual una droga posea actividad como estabilizadora del ánimo, ya que la carbamazepina, por ejemplo, no tiene acción evidenciable sobre la PKC. Sin embargo resulta atractiva la hipótesis de que una droga que inhiba la PKC (como el litio y el ácido valproico) tenga propiedades antirrecurrenciales. Sosteniendo tal hipótesis en un estudio piloto se evaluó la eficacia del tamixifeno (único inhibidor selectivo de la PKC) en los episodios de manía aguda, obteniéndose resultados positivos (16). Así, el tamoxifeno parecería demostrar tener eficacia antimaníaca, por lo cual, siguiendo con esta línea de pensamiento, se están intentando sintetizar nuevos inhibidores de la PKC. Sin embargo restan más estudios, controlados contra placebo y con mayor número de pacientes para corroborar tal hipótesis. ACIDOS GRASOS POLIINSATURADOS 3 Como las drogas antirrecurrenciales como el litio y el ácido valproico provocan una inhibición en los sistemas de transducción de señales intracelulares, se especula que una explicación fisiopatológica posible de la manía sería una sobreactivación de los sistemas de señalización intracelular. Los ácidos grasos pliinsaturados de cadena larga, como el eicosapentanoico y el docosahexanoico, producen una disminución en las señales intracelulares que resultan de la activación de los receptores acoplados a la hidrólisis de los fosfolípidos de membrana y la producción de inositol trifosfato (IP 3 ) y diacilglicerol (DAG). (Figura 1). Siguiendo esta línea de pensamiento, Stoll, Severus y colaboradores (23) realizaron un estudio doble ciego, controlado contra placebo, en el que se agregaron dos ácidos grasos 3 , eicosapentanioco y docosahexanoico en dosis de 9,6 mg/día, al tratamiento habitual de 30 pacientes bipolares. La mitad de los pacientes recibió aceite de oliva como placebo. Los resultados de este estudio son prometedores, ya que en los pacientes en los que se agregaron los ácido 3 como adyuvantes del tratamiento antirrecurrencial se observó una mejoría sintomatológica comparada con los pacientes que recibieron placebo. Si bien el macanismo preciso permanece incierto, parecería que este aumento en la concentración normal de ácidos grasos 3 poliinsaturados en la membrana plasmática generaría alguna reducción en la vía de inositol trifosfato y diacilglicerol. Al producirse un cambio en la conformación en la conformación habitual de la membrana, los fosfolípidos podrían resistir la hidrólisis de la fosfolipasa C. Como consecuencia disminuirían los niveles de IP 3 Y DAG, con la consecuente disminución del Ca 2+ intracelular y la disminución en la activación de la PKC (con el consecuente impacto en el genoma)(23). Este ensayo resulta alentador, aunque serían necesarios más estudios, con más pacientes involucrados, para incorporar estas sustancias como coadyuvantes a la batería de los fármacos antirrecurrenciales. Conclusión Si bien este artículo se basa en el aspecto farmacológico del tratamiento de los pacientes maniacos depresivos, es necesario recordar que éste merece ser mucho más abarcativo,

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