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06 - F Gómez - Octubre 2000

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Vínculos tempranos y su impacto biológico

DR. FER NAN DO M. GO MEZ

DR. FER NAN DO M. GO MEZ Mé di co es pe cia lis ta en Pe dia tría. Psi quia tría, UBA. Miem bro del Gru po Uni ver si ta rio de Neu rop si co far ma co lo gía. Je fe de Tra ba jos Prác ti cos 1 a Cá te dra de Far ma co lo gía, Fa cul tad de Me di ci na, UBA. Av. Co ro nel Díaz 2149 2°B (1425) Ca pi tal Fe - de ral. e-mail: fmgomez@sinectis.com.ar relación a las mo di fi ca cio nes hor mo na les que se pro du cen en el mo men to pró xi mo al par to nos en con tra mos con (13): a: el au men - to de la con cen tra ción de pro ges te ro na du ran te el em ba ra zo y su con se cuen te dis mi nu ción en el mo men to pre vio al par to, b: el au - men to de las con cen tra cio nes de es tra diol y pro lac ti na du ran te las eta pas fi na les del em ba ra zo y c: el au men to de las con cen tra cio - nes de oxi to ci na en el mo men to del par to. ES TRA DIOL Los es tu dios rea li za dos en ani ma les de ex pe ri men ta ción han po di - do de mos trar la pre sen cia de re cep to res pa ra es tró ge nos en lo que po drían ser in ter neu ro nas in hi bi to rias, pre sen tes en el área CA1 del hi po cam po co mo así en otras re gio nes del as ta de Am món. Tam bién se ha po di do en con trar re cep to res pa ra pro ges te ro na con ca pa ci dad de ser es ti mu la dos por los es tró ge nos aun que en me no - res con cen tra cio nes. Las ex pe rien cias rea li za das en ra tas hem bras adul tas han de mos - tra do la ca pa ci dad de los es te roi des ová ri cos pa ra re gu lar la den - si dad y el nú me ro de in puts si náp ti cos ex ci ta to rios no so lo en el área ven tro me dial hi po ta lá mi ca, si no tam bién en las cé lu las pi ra - mi da les hi po cam pa les. Así el au men to de los ni ve les de es tra diol (E 2 ) du ran te las eta pas fi na les del em ba ra zo po dría es tar aso cia do con un au men to del nú me ro de es pi nas den drí ti cas que ha cen si - nap sis con las neu ro nas pi ra mi da les del área CA1 del hi po cam po, tra du cién do se así en un au men to de la ex ci ta bi li dad hi po cam pal (co mo con se cuen cia de un pro ba ble fe nó me no de sin hi bi to rio re - sul tan te de la ac ción in hi bi to ria de los es tró ge nos so bre las in ter - neu ro nas in hi bi to rias ga baér gi cas que pro yec tan a las neu ro nas pi - ra mi da les del área CA1 del hi po cam po) y de los fe nó me nos de plas ti ci dad si náp ti ca. Por otro la do, se ob ser vó que las si nap sis in - du ci das por E 2 po drían co rres pon der a una sub po bla ción si náp ti - ca es pe cia li za da ya que pre sen ta ban una im por tan te con cen tra - ción de re cep to res glu ta ma tér gi cos del ti po NM DA. Si bien, la es - ti mu la ción de re cep to res del ti po NM DA pue de lle var a la for ma - ción de nue vas si nap sis la in duc ción es tro gé ni ca de es tos re cep to - res cons ti tui ría un even to pri ma rio en la for ma ción de las nue vas si nap sis. Cier tos au to res plan tean que es tos fe nó me nos po drían es tar re la cio na dos con el de sa rro llo de cier tas con duc tas ma ter nas en el mo men to pre par to (13,36,39,51,56) (Fi gu ra 2). PRO GES TE RO NA El au men to de su con cen tra ción du ran te el em ba ra zo y la con se - cuen te dis mi nu ción de sus ni ve les en el mo men to pre vio al par to pro du ce cier tas mo di fi ca cio nes. Cier tos au to res han po di do ob ser - var un in cre men to del nú me ro de cé lu las que con te nían re cep to res pa ra la pro ges te ro na (PR) en las re gio nes del ce re bro an te rior (el nú cleo pe ri ven tri cu lar an te ro ven tral, el nú cleo del área preóp ti ca, el área preóp ti ca me dial, la par te ven tral del nú cleo ba sal de la es tría ter mi na l, la di vi sión ven tro la te ral del nú cleo ven tro me dial, el nú - cleo ar cua to, el nú cleo an te rior pa ra ven tri cu lar del hi po tá la mo y la amíg da la me dial) con re la ción al nú me ro de re cep to res pa ra PR en las eta pas ini cia les del em ba ra zo y el pe río do de lac tan cia. Es ta hor mo na tie ne la ca pa ci dad de ejer cer sus efec tos ce lu la res ac tuan - do so bre re cep to res que se en cuen tran lo ca li za dos en la mem bra - na plas má ti ca o bien a ni vel in tra ce lu lar. Di ver sas ex pe rien cias rea - li za das en ani ma les en con di cio nes nor ma les, mos tra ron que la ad - mi nis tra ción de pro ges te ro na pro du cía en un pri mer mo men to una rá pi da po ten cia ción de la for ma ción de es pi nas den drí ti cas in du ci - das por es tró ge nos; mien tras que en un se gun do mo men to se ac ti - va ba un fe nó me no de down re gu la tion, a lar go pla zo, so bre di cha gé ne sis. Sin em bar go, la ad mi nis tra ción del com pues to RU 486 (an ta go nis ta del re cep tor PR in tra ce lu lar) pro du cía el an ta go nis mo de es te efec to in hi bi to rio de la PR so bre la for ma ción de es pi nas den drí ti cas en el área CA1 del hi po cam po; ge ne rán do se una dis mi - nu ción en la dis po ni bi li dad de cier tas con duc tas ma ter nas. Es te re - sul ta do po dría es tar in di can do el rol que es te ti po de re cep to res cum ple en el con trol de las con duc tas ma ter nas (13,36,39,43). OXI TO CI NA Es tu dios rea li za dos en ove jas per mi tie ron ob ser var un au men to de la li be ra ción cen tral de oxi to ci na (OT) en el mo men to del par to; FI GU RA 1 MODELO BASADO EN LA HIPOTESIS DE “TRANSMISION INTERGENERACIONAL” Modificado de Fleming A S, O´Day D H, Kraemer G W: Neurobiology of mother-infant: experience and central nervous system plasticity across development generations. Neuroscience and Behavioral Reviews 1999; 23: 673-685. PSICOFARMACOLOGÍA // 7

mien tras que la ad mi nis tra ción de es te pép ti do a ni vel cen tral tra - jo co mo re sul ta do la ex pre sión de cier tas con duc tas ma ter nas. El par to co mo así el de sa rro llo de la ex pe rien cia ma ter na in cre men - ta ría la ex pre sión del ARNm del re cep tor de OT en las áreas in - fluen cia das por los es te roi des se xua les, co mo el sép tum la te ral, la amíg da la me dial y el nú cleo pa ra ven tri cu lar. De es ta ma ne ra el fe - nó me no de up re gu la tion de la ex pre sión gé ni ca pa ra re cep to res de OT ob ser va do, ten dría por fi na li dad fa vo re cer la li be ra ción del neu - ro pép ti do so bre cier tas áreas de pro yec ción del nú cleo pa ra ven tri - cu lar (prin ci pal si tio li be ra dor de OT). Sin em bar go, se pu do ob - ser var que los es tró ge nos y la pro ges te ro na, in de pen dien te men te de la vi ven cia de ex pe rien cia ma ter na, in ter ven drían en la pre pa - ra ción del au men to de la ex pre sión del ARNm de los re cep to res de OT en el sis te ma ol fa to rio, el hi po tá la mo y el ce re bro lím bi co (5,13,35,39). La li be ra ción de OT en los bul bos ol fa to rios du ran - te el par to fa ci li ta ría el re co no ci mien to se lec ti vo de la cría a tra vés de los olo res. Pa ra ello, la OT ac tua ría mo du lan do la li be ra ción de no ra dre na li na (NA), de ace til co li na (Ach), en con jun to con el efec - to mo du la to rio ejer ci do por la li be ra ción de va so pre si na (AVP) y de GA BA los cua les ad quie ren re le van cia en la ad qui si ción de la me - mo ria ol fa to ria. La li be ra ción de glu ta ma to (Glu) no se vió mo di fi - ca da con la ad mi nis tra ción de OT, ni de AVP (19,27,39,40). SIS TE MAS DE NEU RO TRANS MI SION Con si de ran do a los sis te mas de neu ro trans mi sión in vo lu cra dos en la con so li da ción de las con duc tas ma ter nas, se pu do ob ser var una ma yor sín te sis y li be ra ción de no ra dre na li na (NA), do pa mi na (DA), glu ta ma to (Glu) y GA BA en el hi po tá la mo y en la amíg da la; los cua les fa vo re ce rían el de sa rro llo de cam bios en el ci toes que le to y en la efi cien cia si náp ti ca de es tas re gio nes, im por tan tes en los pro ce sos de re co no ci mien to y apren di za je. El uso de in hi bi do res de la sín te sis pro tei ca (ci clo he xi mi da), b blo quean tes (pro pra no - lol), an ta go nis tas do pa mi nér gi cos (a-flu pen ti xol) y de ple cio nan tes de la neu ro na do pa mi nér gi ca (6-OH DA) han de mos tra do la ca pa - ci dad de po der in ter fe rir con el de sa rro llo de cier tas con duc tas FI GU RA 2 EFECTOS DE LOS ESTROGENOS SOBRE LAS NEURONAS PIRAMIDALES DEL AREA CA1 DEL HIPOCAMPO Modificado de McEwen B S: The effects of stress on structural and functional plasticity in the hippocampus. En: Neurobiology of Mental Illness. Cap. 35: 475-493. Ed: Charney D S, Nestler E J, Bunney B. Oxford University Press, New York, 1999. R E 2 :receptor para estradiol I.I.: interneurona inhibitoria I.I. GABA: interneurona inhibitoria gabaérgica R NMDA: receptor glutamatérgico del tipo N-metil-D-aspartato Glu:glutamato ma ter nas; no así con el uso de iso pro te re nol (ago nis ta no se lec ti - vo b-adre nér gi co) que re du jo la la ten cia pa ra el de sa rro llo de cier - tas con duc tas ma ter nas en for ma sig ni fi ca ti va (13,38,40,54). El sis te ma de pép ti dos opioi des tam bién par ti ci pa ría en la re gu la - ción de cier tas con duc tas ma ter nas ya que con el na ci mien to de la cría se pro du ci ría un in cre men to en la ex pre sión gé ni ca de pre - proen ce fa li na. Es tu dios rea li za dos en roe do res hem bras tra ta das con mor fi na mos tra ron una me nor dis po ni bi li dad de cé lu las con mar ca ción po si ti va pa ra c-fos en el área preóp ti ca me dial (MPOA) lo cual se ex pre só me dian te un de te rio ro sig ni fi ca ti vo en el de sa - rro llo de di chas con duc tas. La ad mi nis tra ción de na lo xo na (an ta - go nis ta de re cep to res m y k) mi ti gó los efec tos de la mor fi na, evi - den cián do se una ma yor ex pre sión de cé lu las con mar ca ción po si - ti va pa ra c-fos en el MPOA con la con si guien te re po si ción de cier - tas con duc tas ma ter nas (39,40,49,52). De es ta ma ne ra po de mos ob ser var co mo las con duc tas de cui da do de la cría du ran te el pe río do pe ri y pos par to guar da rían ín ti ma re - la ción con los cam bios neu ro hor mo na les y neu ro quí mi cos pro du ci - dos, sien do és tos los que a su vez po drán fa vo re cer la mo du la ción de cier tos me ca nis mos neu ra les vin cu la dos con la ex pre sión de con duc tas ma ter nas. En es te sen ti do, po dría mos pen sar que las ex pe rien cias vin cu la res tem pra nas ope ran en un sen ti do bi di rec - cio nal, es de cir des de lo mo le cu co lar mo ge ne ra dor de even tos con duc tua les y des de lo con duc tual co mo pun to de par ti da pa ra el de sa rro llo de even tos mo le cu la res (13,62). GE NES TEM PRA NOS IN ME DIA TOS: C-FOS El c-fos es un gen que per te ne ce al gru po de los lla ma dos ge nes tem pra nos in me dia tos, que se ha lla pre sen te en las neu ro nas ce - re bra les y que an te di ver sas si tua cio nes y es ta dos con duc tua les se ac ti van trans cri bien do su pro duc to pro tei co lla ma do Fos. En ani - ma les que son ma dre por pri me ra vez se ha po di do ob ser var un au - men to de la ex pre sión de c-fos. Las se ña les in tra ce lu la res vin cu la - das con di cha ex pre sión son las de pen dien tes de la pro teí na qui - na sa C (PKC) y las de las pro teí nas li ga das a la cal mo du li na (CaMBP). Es te pro duc to pro tei co (Fos) se va a unir al pro duc to pro tei co Jun, que re sul ta de la ac ti va ción del gen tem pra no in me - dia to c-Jun. Am bos pro duc tos pro tei cos for ma rán dí me ros Fos- Jun, tam bién co no ci dos co mo com ple jos AP1 que son los que se van a li gar a una de ter mi na da se cuen cia es pe cí fi ca del ADN pa ra ejer cer su ac ción ya sea en for ma di rec ta so bre la trans crip ción gé - ni ca o bien en for ma in di rec ta a tra vés de los ele men tos que in ter - vie nen en la re gu la ción gé ni ca (Fi gu ra 3) (13). Un es tu dio rea li za - do en ove jas en los cua les se ad mi nis tró me dian te in fu sión por mi - cro diá li sis un oli go deo xi ri bo nu cleó ti do an ti sen ti do (ODNs), mar ca - do con fluo res cen cia, con tra el dí me ro Fos-Jun pro du jo (con res - pec to al gru po con trol) una re duc ción en la con cen tra ción ba sal de glu ta ma to, en la li be ra ción de as par ta to in du ci da por el par to, co - mo así tam bién una re duc ción en el in cre men to de oxi to ci na a ni - vel cen tral pro du ci do por el par to. Es to se ex pre só me dian te una re duc ción de las con duc tas de ol fa ción y de ba li do ha cia el cor de - ro. Los es tu dios por hi bri di za ción in si tu mos tra ron que el tra ta - mien to rea li za do con el ODNs re du jo en for ma sig ni fi ca ti va la up re gu la tion in du ci da por el par to de c-fos; de ARNm pa ra pre proen - ce fa li na; de oxi to ci na y de fac tor li be ra dor de cor ti co tro fi na (CRH) en el nú cleo pa ra ven tri cu lar. No se vio afec ta do el sis te ma ar gi ni - na-va so pre si na (7). La ma yor ex pre sión de c-fos se ob ser vó en las si guien tes áreas del sis te ma ner vio so cen tral (6,12,13,21,29,41,42,44): • AREA PREOP TI CA ME DIAL (MPOA): po see re cep to res hor mo na les cu ya ac - ti va ción se en con tra ría vin cu la da con el de sa rro llo de los as pec tos mo to res y mo ti va cio na les de las con duc tas ma ter nas. Sin em bar - go se pien sa que po dría es tar in vo lu cra da no so lo en la ex pre sión ini cial de las con duc tas ma ter nas si no tam bién en el al ma ce na - mien to de los efec tos re sul tan tes de las ex pe rien cias ma ter nas tem pra nas vi ven cia das. De es ta ma ne ra el MPOA se re la cio na ría no so lo con la ex pre sión, si no tam bién con la per for man ce y la fa - ci li ta ción de di chas con duc tas an te la con fron ta ción de nue vas ex - pe rien cias que im pli quen la pues ta en jue go de las mis mas (13). • COR TE ZA PA RIE TAL (CP) Y BUL BOS OL FA TO RIOS (BO): me dia rían los as pec - tos sen so ria les de la con duc ta ma ter na, con una al ta ca pa ci dad de reor ga ni za ción plás ti ca con re la ción a las ex pe rien cias vi ven cia - das. Así, por ejem plo el sis te ma ol fa to rio in ter vie ne en el de sa rro - llo de las con duc tas adap ta ti vas y so cia les de la ma yo ría de los ma mí fe ros. Los cam bios plás ti cos que ocu rren du ran te los es ta - 8 // PSICOFARMACOLOGÍA

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