Alteraciones neurobiológicas en el Trastorno Límite de la Personalidad
DR. DIE GO CO HEN Mé di
DR. DIE GO CO HEN Mé di co Es pe cia lis ta en Psi quia tría. Je fe de Tra ba jos Prác ti - cos 1° Cá te dra de Far ma co lo gía, Fa cul tad de Me di ci na, UBA. Do cen te Au xi liar 1° Cá te dra de Psi quia tría. Miem bro del Gru - po Uni ver si ta rio de Neu rop si co far ma co lo gía. Are na les 3504 2°18. Tel:4823-9486. e-mail: de co he n@in tra med .ne t.ar Ines ta bi li dad afec ti va La ines ta bi li dad afec ti va com pren de al te ra cio nes sú bi tas del hu mor en ge ne ral de sen ca de na das por acon te ci mien tos ex ter nos co mo las se pa ra cio nes res pec to de per so nas sig ni fi ca ti vas en la vi da del pa - cien te y las frus tra cio nes. Los sis te mas co li nér gi cos y no ra dre nér gi - cos es ta rían dis re gu la dos en los pa cien tes fron te ri zos (10,14). El sis te ma co li nér gi co lle va ría a ca bo las fun cio nes de in hi bi ción de la con duc ta, le tar gia emo cio nal y len ti tud del pen sa mien to. Se pos - tu la que pro ba ble men te exis ta en es tos pa cien tes una su per sen si bi - li dad co li nér gi ca que po dría en con trar se re la cio na da con un vi ra je ha cia la de pre sión y la dis fo ria (58). Prue bas rea li za das en pa cien - tes con TLP me dian te la in fu sión de fi sos tig mi na com pro ba ron una ma yor res pues ta dis fó ri ca y de pre si va en fron te ri zos com pa ra dos con un gru po con trol (58). El sis te ma no ra dre nér gi co se en con tra ría re la cio na do con la reac ti vi - dad del hu mor fren te a si tua cio nes que ocu rren en el am bien te, con la bús que da de si tua cio nes de ries go, irri ta bi li dad y agre sión ver bal. Por lo tan to en la po bla ción de pa cien tes con diag nós ti co de TLP con ele va do gra do de ines ta bi li dad afec ti va e im pul si vi dad se ha ob - ser va do una dis re gu la ción co li nér gi ca y no ra dre nér gi ca (eva lua da me dian te la res pues ta de la hor mo na de cre ci mien to a la ad mi nis - tra ción de clo ni di na), ca rac te ri za da por hi pe rac ti vi dad de am bos sis - te mas. La ac ti vi dad co li nér gi ca fa vo re ce ría una res pues ta re la cio na - da con la de pre sión y la dis fo ria; mien tras que el sis te ma no ra dre - nér gi co se en con tra ría re la cio na do con la res pues ta de irri ta bi li dad fren te a fac to res que ocu rren en el me dio am bien te por ejem plo ra - bia y agre sión fren te a una ame na za de aban do no. Pa ra Sie ver y Da - vis, la ines ta bi li dad afec ti va se com por ta ría co mo un mar ca dor de ras go de per so na li dad que se trans mi ti ría ge né ti ca men te con di fi cul - tad de re ver sión far ma co ló gi ca (52). As pec tos neu ro quí mi cos de la agre sió n/im pul sión en el Tras tor no Lí mi te de la Per so na li dad Ba jo es te tí tu lo se in clu yen va rios ti pos de con duc tas pre sen tes en for ma fre cuen te en el TLP, des de in ten tos de sui ci dio, agre sión fí si - ca, con duc tas de ries go, irri ta bi li dad, etc. Me re fe ri ré fun da men tal - men te a la neu ro trans mi sión se ro to nér gi ca que ha si do la más es tu - dia da en los úl ti mos vein te años. La ma yor par te de las pu bli ca cio - nes coin ci den en se ña lar una dis mi nu ción de la mis ma con la con - si guien te pér di da del to no in hi bi to rio en cier tas áreas crí ti cas pa ra el pro ce sa mien to de la agre sión co mo la cor te za pre fron tal y el sis - te ma lím bi co. Ci ta ré las prue bas que tra tan de con fir mar es tas ob - ser va cio nes clí ni cas (7,8,9,10,16,20,38,62,67). DO SA JE DE ACI DO 5-HI DRO XI-IN DOL-ACE TI CO EN LI QUI DO CE FA LO RA QUI DEO La re la ción en tre es te me ta bo li to de la 5-HT y la agre sión co men zó a tra vés del tra ba jo pio ne ro de As berg y col. (4) quie nes ob ser va ron en un gru po de pa cien tes con de pre sión e in ten tos de sui ci dio con ca rac te rís ti cas vio len tas, una co rre la ción in ver sa en tre la vio len cia del in ten to y los ni ve les de 5-HT en lí qui do ce fa lo ra quí deo (LCR). Los es tu dios rea li za dos en pa cien tes con TLP, ex clu yen do a aque llos con co mor bi li dad con tras tor nos afec ti vos, con fir ma ron la re la ción en tre in ten to de sui ci dio y ni ve les ba jos de 5-hi dro xi-in dol-ace ti co (5-HIAA) en LCR (7,8,9,14,59). La di fi cul tad en la in ter pre ta ción de es te es tu dio ra di ca en que: 1. re pre sen ta so la men te una me di ción de la neu ro trans mi sión se ro to nér gi ca de ori gen pre si náp ti co; 2. es ta - ble ce una me di ción ge ne ral del nú me ro de neu ro nas 5-HT via bles; y 3. in di ca una fal ta de es pe ci fi ci dad ya que es te sis te ma de neu ro - trans mi sión tam bién se en cuen tra al te ra do en pa cien tes con otros tras tor nos de la per so na li dad (7,8). De to das for mas no to dos los tra - ba jos acuer dan con es tos ha llaz gos (14) y no pu die ron re pli car los ni - ve les ba jos de 5-HT. Coc ca ro ci ta pa ra es tas va ria cio nes de sa cuer dos en la gra ve dad de la con duc ta agre si va, ya que apa ren te men te los ni - ve les ba jos es ta rían re la cio na dos con las con duc tas vio len tas más gra ves (14). En pri me ra ins tan cia se po dría con cluir que los re sul ta - dos ob te ni dos mues tran una dis mi nu ción de la ac ti vi dad pre si náp ti - ca se ro to nér gi ca in vo lu cra da en la re gu la ción del hu mor y de las con - duc tas im pul si va s/a gre si vas y sui ci das en los pa cien tes con TLP. Fi - nal men te en un tra ba jo re cien te, Coc ca ro y col. (12) con clu ye ron que las res pues tas hor mo na les al cha llen ge de 5-HT pa re cen ser más sen - si bles que la me di ción de me ta bo li tos de se ro to ni na (5-HT) en LCR pa ra de tec tar re la cio nes en tre ín di ces de neu ro trans mi sión se ro to nér - gi ca cen tral y agre sión. Es tos au to res (13) es tu dia ron otros neu ro - trans mi so res re la cio na dos con con duc tas agre si vas y guia dos por los da tos ob te ni dos en ani ma les, que de mos tra ban agre sión re la cio na da con los ni ve les cen tra les de ar gi ni na-va so pre si na (AVP), ha lla ron en un gru po de pa cien tes con tras tor no de per so na li dad (la ma yo ría de ellos con TLP) que los ni ve les en LCR de AVP se co rre la cio na ban en for ma di rec ta con una his to ria ge ne ral de agre sión fí si ca ha cia las per so nas, mien tras que los ni ve les de PRL se co rre la cio na ban en for - ma in ver sa. De es ta ma ne ra hi po te ti za ron una do ble ac ti vi dad de la AVP con re la ción a la agre sión; ya sea ac tuan do por sí mis ma (ac ción fa ci li ta to ria de la agre sión) o bien a tra vés de su re la ción con la neu - ro trans mi sión se ro to nér gi ca (ac ción in hi bi to ria de la agre sión). ES TU DIOS DE PRUE BAS FAR MA CO LO GI CAS Las ven ta jas de las prue bas ra di can en la po si bi li dad de ob te ner una vi sión más di ná mi ca de lo que su ce de con la neu ro trans mi sión se - ro to nér gi ca. La prue ba más con sis ten te en el TLP ha si do la res - pues ta de pro lac ti na (PRL) fren te a la ad mi nis tra ción de d-fen flu ra - mi na (7,12). Es ta dro ga se com por ta co mo ago nis ta y fa ci li ta dor de la li be ra ción de 5-HT a ni vel cen tral, ac tuan do es ta úl ti ma so bre las cé lu las lac to tro pas de la hi pó fi sis fa ci li tan do la li be ra ción de PRL. La prue ba per mi te ve ri fi car la ac ti vi dad se ro to nér gi ca to tal pre y post si náp ti ca; va lo res ba jos de PRL lue go de la ad mi nis tra ción de una do sis úni ca de fen flu ra mi na, son su ges ti vos de un dé fi cit de la ac ti vi dad se ro to nér gi ca. El test rea li za do en pa cien tes con TLP (12) evi den ció res pues tas re - du ci das de PRL en pa cien tes con an te ce den tes de im pul sió n/a gre - sión y abu so de al co hol, com pa ra do con gru po con trol. Se tra ta ría apa ren te men te de una prue ba es pe cí fi ca pa ra pa cien tes li mí tro fes ya que no se en con tra ría al te ra da en pa cien tes con otros tras tor nos de la per so na li dad. Otros au to res (33) su mi nis tra ron me til-clo ro-fe nil pi pe ra zi na (m- CPP), ago nis ta se ro to nér gi co, a un gru po pe que ño de pa cien tes con TLP y ob ser va ron una me jo ría en el hu mor con una dis mi nu ción del sen ti mien to de ra bia, mie do y an sie dad; el de sa rro llo de sín to mas de des per so na li za ción /des rea li za ción si mi lar a aque llos que se ob tie - nen me dian te la ad mi nis tra ción de áci do li sér gi co (LSD) en cier to nú me ro de pa cien tes; y un au men to de la se cre ción de cor ti sol y una res pues ta apla na da de PRL, com pa ra dos con el gru po con trol. Los da tos brin da dos apo yan una vez más la hi pó te sis de la exis ten cia de una dis re gu la ción se ro to nér gi ca en el TLP. Coc ca ro (14) es tu dió el fun cio na mien to de los re cep to res pa ra se ro to ni na en pa cien tes con tras tor no de la per so na li dad, al gu nos de ellos con TLP, ad mi nis tran - do bus pi ro na (ago nis ta par cial 5-HT 1A ), y ob ser va ron una co rre la - ción ne ga ti va en tre la res pues ta a PRL y las es ca las de agre sión e irri ta bi li dad (es de cir a res pues ta más apla na da de PRL fren te a la ad mi nis tra ción de bus pi ro na, ma yor ín di ce de agre sión). Usan do un fár ma co más se lec ti vo pa ra el re cep tor 5-HT 1A , co mo la ip sa pi ro na, ob tu vie ron re sul ta dos si mi la res. En re su men, ha bría al te ra ción de la neu ro trans mi sión se ro to nér gi - ca con fal ta en la ca pa ci dad de res pues ta de los re cep to res 5-HT 1A , 5-HT 2A , 5-HT 2C me di do por bus pi ro na, ip sa pi ro na y m-CPP. Aun más, el rol de la neu ro trans mi sión se ro to nér gi ca en la psi co far ma - co lo gía del TLP que da par cial men te con fir ma do me dian te es tu dios far ma co ló gi cos que re por tan bue na res pues ta a dro gas in hi bi do ras se lec ti vas de la re cap ta ción de se ro to ni na (IRSS) en pa cien tes li - mí tro fes im pul si vos (10,11,15,17,18, 35,41,44,56). RE CEP TO RES SE RO TO NER GI COS EN PLA QUE TAS La fun ción se ro to nér gi ca en pla que tas cons ti tu ye un in di ca dor pro - ba ble de la ac ti vi dad de es te neu ro trans mi sor en el sis te ma ner vio - so cen tral, ya que la re cap ta ción pla que ta ria de 5-HT se en con tró PSICOFARMACOLOGÍA // 15
fran ca men te dis mi nui da en pa cien tes de pre si vos con con duc tas agre si va s/im pul si vas, así co mo en pa cien tes es qui zo fré ni cos con es - tas mis mas con duc tas. El nú me ro de re cep to res pla que ta rios pa ra 5-HT (B max ) fue sig ni fi ca ti va men te me nor en pa cien tes con con duc - tas agre si vas y/o an te ce den tes de in ten tos de sui ci dio, en com pa ra - ción con su je tos con trol. Por con si guien te, Melt zer y col. (10) pos - tu lan que tan to el bin ding de 5-HT pla que ta ria co mo la ac ti vi dad de la en zi ma mo noa mi noo xi da sa (MAO) son pre dic to res de sui ci dio en pa cien tes li mí tro fes. En un tra ba jo re cien te Ver kes y col. (68) de - mos tra ron que la con cen tra ción de 5-HT en pla que tas se en con tra - ba co rre la cio na da en for ma di rec ta con sen ti mien tos cró ni cos de va - cío en un gru po de pa cien tes con TLP, y que la ac ti vi dad en zi má ti - ca de la MAO pla que ta ria se co rre la cio na ba en for ma ne ga ti va con cier tos ras gos de per so na li dad co mo la "con duc ta im pul si va" y la "de sin hi bi ción". De to das ma ne ras los re sul ta dos de ben ser to ma dos con cau te la de bi do a la fal ta de un gru po con trol. Aho ra bien ¿có mo po dría mos ex pli car es tos ha llaz gos ex pe ri men ta les des de el pun to de vis ta mo le cu lar en pa cien tes con tras tor no de la per so na li dad? Niel sen y col. (43) rea li za ron en pa cien tes con tras tor - no an ti so cial de la per so na li dad y con tras tor no ex plo si vo in ter mi ten - te (uti li zan do cri te rios diag nós ti cos am plios po dría mos con si de rar a es tos úl ti mos co mo per te ne cien tes al gru po de pa cien tes fron te ri zos), es tu dios de po li mor fis mo de ADN, es to es, di fe ren tes se cuen cias de ADN cu yos ge nes co di fi can pa ra una pro teí na es pe cífi ca. Así, co men - za ron a in ves ti gar en una po bla ción de fin lan de ses vio len tos el par de ale los co rres pon dien tes al gen de la en zi ma trip to fa no hi dro xi la sa (TPH) con cri te rio ló gi co, ya que se tra ta de la en zi ma pa so li mi tan - te pa ra la sín te sis de 5-HT. Se ob ser vó que en tre los in di vi duos vio - len tos con tras tor no de la per so na li dad aque llos con al me nos una co - pia del ale lo L (ge no ti po LL o LU); y aque llos con his to ria pa sa da de in ten tos de sui ci dio, te nían me nor con cen tra ción de 5-HIAA en LCR. En sín te sis, tan to des de el pun to de vis ta neu ro quí mi co, far ma co ló - gi co (res pues ta a dro gas IRSS) y mo le cu lar, los da tos pa re cen orien - tar fuer te men te ha cia un dé fi cit se ro to nér gi co en las con duc tas agre si va s/im pul si vas den tro de las cua les se pue den con si de rar los in ten tos de sui ci dio. Al te ra cio nes en el me ta bo lis mo pe ri fé ri co de ca te co la mi - nas. Re la ción del Tras tor no Lí mi te de la Per so na li dad con los Tras tor nos por An sie dad y el Tras tor no por Es trés Post Trau má ti co De be mos re cor dar la al ta ta sa de in ci den cia de tras tor nos del eje I en el TLP, sien do los de sór de nes de an sie dad los más fre cuen tes de ha llar (21,36). Es tos da tos jun to con la aso cia ción en tre el TLP y un es ta do de es trés cró ni co pro duc to de ex pe rien cias ad ver sas tem pra - nas con du je ron a al gu nos in ves ti ga do res a es tu diar los da tos men - cio na dos más aba jo. • AC TI VI DAD DE LA MAO PLA QUE TA RIA: la al te ra ción en la ac ti vi dad de la MAO pla que ta ria po dría re fle jar (69,70) un ries go ge ne ral y cons ti tu - cio nal de su frir psi co pa to lo gía. Se ha re por ta do un au men to de la ac - ti vi dad de es ta en zi ma oxi da ti va en la de pre sión ma yor, en un in ten to de di fe ren ciar lo que ocu rre en el TLP res pec to de los tras tor nos afec - ti vos. Ye hu da y col. (70) de sa rro lla ron un es tu dio de me di ción de la ac ti vi dad en zi má ti ca de la MAO en un gru po de 15 pa cien tes con diag nós ti co de TLP, com pa ra do con un gru po con trol de pa cien tes en - fer mos no psi quiá tri cos. En es te es tu dio se pu do ob ser var una dis mi - nu ción de la ac ti vi dad de es ta en zi ma en el gru po de pa cien tes con TLP. • RE CEP TO RES AL FA 2 PLA QUE TA RIOS: se ob ser vó una dis mi nu ción de los mis mos en pa cien tes con TLP no tra ta dos con ben zo dia ze pi nas (BZD), a di fe ren cia de lo que ocu rre con es tos re cep to res en los pa - cien tes con diag nós ti co de de pre sión ma yor que pre sen tan un nú me - ro au men ta do de los si tios de re co no ci mien to. Lla ma ti va men te el gru po de pa cien tes fron te ri zos me di ca do con BZD, mos tra ron una con cen tra ción (B max ) de re cep to res al fa si mi lar al gru po con trol (69). • IN FU SION DE LAC TA TO: su rea li za ción en un pe que ño gru po de pa cien - tes fron te ri zos, pro du jo sín to mas com pa ti bles con cri sis de pá ni co, si bien el nú me ro ba jo de pa cien tes y la fal ta de do ble cie go po nen en du da la va li dez del es tu dio (54). Las con clu sio nes de es tas in ves ti ga cio nes re sul tan in te re san tes en el sen ti do que in di can un ca mi no ha cia la pre sen cia de un es ta do de hi per-ca te co la mi ner gia en pa cien tes con TLP que con du jo a una dis mi nu ción com pen sa to ria de la B max en re cep to res al fa 2 pla que - ta rios. Pro ba ble men te exis ta un es ta do de dis trés cró ni co mo ti va do por ex pe rien cias trau má ti cas ocu rri das du ran te la in fan cia, que tien - den a re vi vir se en la edad adul ta. Los da tos ob te ni dos a par tir de di - fe ren tes es tu dios pa re cen con fir mar una aso cia ción fuer te en tre trau ma cró ni co, ex pe rien cias tem pra nas ad ver sas y TLP. Los epi so dios di so cia ti vos y pro ba ble men te la au to mu ti la ción sean in ten tos pe no sos y fa lli dos pa ra ali viar una sen sa ción de ten sión y an sie dad in to le ra ble, de sen ca de na da por el re cuer do de ex pe rien - cias trau má ti cas. Co mo men cio na mos en la in tro duc ción del pre sen - te tra ba jo es tas ideas nos per mi ten re la cio nar la pa to lo gía fron te ri za con tem po rá nea con el trau ma. Psi co sis y Tras tor no Lí mi te de la Per so na li dad Los sín to mas psi có ti cos re sul tan fre cuen tes en el TLP, y ge ne ral - men te son ga ti lla dos por per di das de va lor afec ti vo o abu so de sus - tan cias (ver da de ros in ten tos de au to me di ca ción de sen ti mien tos de - pre si vos o de in ten sa an sie dad). En cier tos cua dros mix tos fron te ri - zo s/es qui zo tí pi cos los com po nen tes cua si-psi có ti cos (25) re sul tan más per ma nen tes, si bien al gu nos au to res in ten tan en con trar al te ra - cio nes pro pias pa ra es te tras tor no en un in ten to de di fe ren ciar lo que ocu rre en la es qui zo fre nia. • MO VI MIEN TOS OCU LA RES DE PER SE CU CION LEN TA: se en cuen tran re tra sa - dos, con una me nor ve lo ci dad en la fa se ini cial del mo vi mien to ocu - lar. Se tra ta de una ano ma lía fre cuen te en los pa cien tes es qui zo fré - ni cos, y que pre sen ta un pa trón si mi lar en los pa cien tes es qui zo tí - pi cos. Se co rre la cio na ría en for ma po si ti va con sín to mas de fi ci ta rios co mo el ais la mien to so cial (53,67). • PO TEN CIA LES EVO CA DOS: se ob ser va ron al te ra cio nes en la on da P300 (se tra ta de una for ma neu ro fi sio ló gi ca de eva luar la aten ción) so bre to do en los pa cien tes fron te ri zo s/es qui zo tí pi cos y en aque llos con sín to mas pre do mi nan tes de im pul si vi dad y bús que da de si tua cio nes de ries go. En un tra ba jo rea li za do por Kut cher y col. (37) en 3 gru - pos de pa cien tes: es qui zo tí pi cos, fron te ri zos, y mix tos (fron te ri zo s /es qui zo tí pi cos), se ha lla ron la ten cias pro lon ga das y una re duc ción de la am pli tud en la on da P300, con di fe ren cias sig ni fi ca ti vas res - pec to de un gru po de pa cien tes neu ró ti cos y de un gru po con otros tras tor nos de la per so na li dad. En es te sen ti do re sul tó di fí cil di fe ren - ciar los pa cien tes fron te ri zos de aque llos es qui zo tí pi cos, por lo cual re sul ta cues tio na ble de es ta ma ne ra con si de rar si se tra ta de dos de - sor de nes se pa ra dos. • RES PUES TA A LA PRUE BA CON AN FE TA MI NAS: los pa cien tes con tras tor no fron te ri zo/es qui zo tí pi co evi den cia ron un agra va mien to de los sín to - mas psi có ti cos tras la in fu sión de an fe ta mi nas (53). En un es tu dio rea li za do por Lu cas y col. (40) un gru po de pa cien tes con TLP ex pe ri men tó, lue go de la in fu sión de me til fe ni da to, epi so - dios dis fó ri cos y sín to mas psi có ti cos si mi la res a aque llos que ocu - rren ba jo con di cio nes de es trés psi co ló gi co. Es ta dro ga ac túa au - men tan do la li be ra ción de do pa mi na (neu ro trans mi sor que se en - cuen tran in vo lu cra do en la pro duc ción de sín to mas psi có ti cos tran - si to rios en un sub gru po de pa cien tes fron te ri zos) al ma ce na da. Da do que la sen si bi li za ción con duc tual por an fe ta mi nas, es tu dia da en ani ma les de ex pe ri men ta ción ocu rre lue go de la ad mi nis tra ción de do sis úni cas de an fe ta mi nas y per du ra cró ni ca men te, no se con si de - ra éti co rea li zar es ta prue ba en se res hu ma nos ni tam po co el uso con pro pó si tos te ra péu ti cos de es tos com pues tos. Los au to res con sul ta dos re la cio nan los ha llaz gos pre sen tes en los pa cien tes fron te ri zo s/es qui zo tí pi cos con los sín to mas de la en fer me - dad es qui zo fré ni ca, di vi dien do a los mis mos en sín to mas po si ti vos y ne ga ti vos. En es tos úl ti mos se pos tu la al te ra cio nes en la ca pa ci dad de la cor te za pre fron tal pa ra lle var a ca bo ope ra cio nes cog ni ti vas, in - cre men to del ta ma ño ven tri cu lar, y des de un pun to de vis ta bio quí - mi co, al te ra cio nes en la neu ro trans mi sión do pa mi nér gi ca pre fron tal me dia da por re cep to res do pa mi nér gi cos ti po D 1 que in ter ven drían en la de no mi na da me mo ria de tra ba jo (10,52). Des de una vi sión hi po té ti ca es tas al te ra cio nes neu roa na tó mi cas y neu ro quí mi cas se en con tra rían pre sen tes en aque llos pa cien tes con TLP que su frie ron epi so dios de abu so se xual en la in fan cia tem pra - na; pro du cién do se de es ta for ma una suer te de vía fi nal co mún (com - mon path way) pa ra ex pli car la fi sio pa to lo gía del tras tor no lí mi te. Al te ra cio nes neu ro bio ló gi cas re la cio na das con ex pe rien cias ad ver sas tem pra nas. El rol del abu so se xual. Ne ce si dad de in te gra ción ce re bro /men te Co mo men cio ne en la in tro duc ción del pre sen te tra ba jo, son ca da vez mas fre cuen tes los re por tes de ex pe rien cias ad ver sas ocu rri das 16 // PSICOFARMACOLOGÍA
