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1 - C Lis, P Calabró y col. - Diciembre 2003

Enfermedad coronaria y alteraciones del metabolismo celular: contribución de los fármacos moduladores metabólicos

1 - C Lis, P Calabró y col. - Diciembre

Enfermedad coronaria y alteraciones del metabolismo celular: contribución de los fármacos moduladores metabólicos Dr. Camilo Lis, Dr. Pablo Calabró, Dr. Santiago Hasdeu, Dr. David Verón, Dr. Eduardo Perez, Dr. Matías Iglicki, Prof. Dr. Pedro Lipszyc. Grupo Universitario de Farmacología Cardiovascular. Primera Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires. Correspondencia: Unocatfco@uba.net.ar Resumen La isquemia miocárdica es una condición en la que la extracción de oxigeno es insuficiente para mantener el ritmo de oxidación celular, y en estas condiciones los pacientes con enfermedad coronaria crónica pueden desarrollar un estado llamado hibernación. Desde el punto de vista clínico la hibernación puede estar presente desde la disfunción global hasta la regional. La hibernación miocárdica estaría en relación con un regulación en menos del aparato contráctil debido a la reducción en la producción de energía. Además, en estas condiciones se ha descripto también un desplazamiento hacia el metabolismo de la glucosa. No obstante, el miocardio hibernado sigue manteniendo mayormente la oxidación de lípidos que es algo menos eficaz en términos de producción de ATP por oxigeno consumido, respecto a la oxidación de glucosa. Una nueva generación de agentes terapéuticos, los moduladores metabólicos, que actúan a través del metabolismo celular sin afectar la hemodinamia, protegen la viabilidad de la célula miocárdica, llevando a la mejoría de la respuesta tanto en la isquemia aguda como crónica y sus consecuencias clínicas, solos o en combinación con el tratamiento convencional. Por lo tanto, este sería un nuevo y promisorio enfoque para el tratamiento de la insuficiencia coronaria, contribuyendo a mejorar el armamentario terapéutico para los pacientes con enfermedad isquémica. Palabras claves Isquemia miocárdica, moduladores metabólicos, trimetazidina, ranolazina, cariporide. Introducción El termino isquemia miocárdica describe una situación en la que existe una captación fraccional de oxígeno cardíaco que no es suficiente para mantener la tasa de oxidación celular 1 . En los últimos años, la investigación experimental se ha dirigido a establecer la secuencia precisa de eventos bioquímicos que conducen a la necrosis de los miocitos, con la esperanza de alcanzar un conocimiento que ayude a establecer un tratamiento racional diseñado para retardar la muerte de la célula miocárdica 2 . Se ha señalado que la isquemia miocárdica tiene varias consecuencias metabólicas: la producción y retención de metabolitos ácidos que ocasionan acidosis intracelular, reducción del contenido intracelular de ATP y fosfocreatina, acumulación de ácidos grasos libres (AGL) y producción de radicales libres del oxígeno 3 . A los pocos segundos del inicio de la isquemia, se desarrolla acidosis celular como resultado de la escasez de oxígeno a nivel mitocondrial 4 . Paralelamente, comienza una degradación de fosfatos de alta energía como el creatin-fosfato (CP) que declinan más tempranamente que el ATP 5 . La acidosis intracelular conduce a una reducción de la oxidación mitocondrial y deterioro de la función contráctil. Paralelamente, se produce un aumento del metabolismo anaeróbico que lleva a un aumento de la producción y liberación de lactato. De esta manera, es posible la producción de pequeñas cantidades de ATP, sin utilizar oxígeno. Sin embargo, en etapas posteriores de la isquemia, la producción de lactato disminuye como resultado de la acidosis celular que inhibe las enzimas citosólicas 6,7 . El comportamiento posterior de contractilidad estará en relación a la forma de instalación de la isquemia, el número de episodios, y la duración de los mismos y la posibilidad de que el miocardio haya podido adaptarse desarrollándose cuadros conocidos como, precondicionamiento (infartos mas pequeños con isquemias repetidas previas), hibernación (adaptación de la contractilidad a menores niveles de producción de energía) o atontamiento o stunning (disfunción transitoria posterior al insulto isquémico debida a diferente grado de deterioro estructural en células o tejidos viables, reversible) 8 . Si el desarrollo del flujo colateral, como sucede en la mayoría de los casos, no alcanza para el suministro de oxígeno necesario para la oxidación mitocondrial, la isquemia persistirá a nivel celular. El desarrollo de acidosis celular producirá graves alteraciones iónicas ,con aumento del Na + y Ca ++ citosólicos que provocarán un depresión de la actividad contráctil miofibrilar 9 . Sin embargo, es a nivel mitocondrial donde se produce el verdadero aumento del Ca ++ 10 . Este aumento agrava aun más la producción de ATP mitocondrial, en una suerte de desenfreno metabólico, que asociado a las demás alteraciones ante descritas, conducen finalmente a la muerte celular. En la isquemia también juega un papel importante la producción 16 | diciembre 2003 | farmacologíacardiovascular

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