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1 - C Lis, P Calabró y col. - Diciembre 2003

Enfermedad coronaria y alteraciones del metabolismo celular: contribución de los fármacos moduladores metabólicos

Enfermedad Coronaria y

Enfermedad Coronaria y Alteraciones del Metabolismo Celular: Contribución de los Fármacos Moduladores Metabólicos | Grupo Universitario UBA. grasos. Secundariamente, la inhibición de esta vía se vería reforzada por la acción de la malonil CoA que se forma en el citosol que ejerce una poderosa inhibición sobre la CPT I (Carnitin Palmitoil transferasa I) que impide el transporte de ácidos grasos a la mitocondria. Favorecer la vía glucolítica durante la isquemia tiene efectos muy favorables preservando la producción de energía, utilizando un mecanismo energéticamente mas eficiente y reduciendo el consumo de oxígeno 22 . El uso de L-Carnitina en humanos ha demostrado resultados alentadores en pacientes con infarto agudo de miocardio 23 , las cardiomiopatías de origen isquémico 24 , la enfermedad coronaria crónica 25 y la enfermedad vascular periférica 26 . Trimetazidina: es un derivado piperazínico; bloquea fundamentalmente la oxidación de ácidos grasos, especialmente por ser un potente inhibidor de la 3-ceto -acetil-CoA tiolasa de cadena larga, el paso final de la beta-oxidación. Como resultado, se reduce la oxidación de ácidos grasos marcadamente y aumenta la glicólisis aeróbica, lo que explica en gran parte el efecto antianginoso de la trimetazidina, al mantener los fosfatos de alta energía, preservar la función de las membranas y la respiración mitocondrial, evita la sobrecarga de protones y calcio, generalmente letales para el miocito durante la isquemia. A diferencia de otros agentes metabólicos de eficacia clínica aun no comprobada, la eficacia antianginosa de la trimetazidina, que se encuentra en uso clínico actualmente, ha sido bien demostrada en ensayos clínicos realizados en pacientes con cardiopatía isquémica. En ellos se observó efectos antianginosos sin modificación de los parámetros hemodinámicos, equiparables a los de agentes hemodinámicos clásicos. Inclusive se ha descripto una mejoría de la disfunción regional isquémica en reposo y durante la isquemia inducida por estrés 27 . También se ha demostrado un papel protector en pacientes sometidos a diferentes procedimientos de revascularización, desde cirugía cardíaca a angioplastía coronaria, permaneciendo el efecto protector en el seguimiento alejado 28 . Estudios clínicos en monoterapia, han mostrado a dosis habituales, reducción de la frecuencia de episodios anginosos y el uso concomitante de nitritos, prolongando significativamente el tiempo total de esfuerzo y los demás parámetros de la prueba de esfuerzo. Estos efectos fueron superiores al placebo y comparables a los de beta bloqueantes y calcio antagonistas. En terapia combinada, estudios a gran escala en pacientes con pruebas positivas con la medicación convencional se observó una mejoría clínica, reducción del consumo de nitritos y un efecto positivo sobre los parámetros de la prueba de esfuerzo. Estos resultados fueron observados también en poblaciones de riesgo, como ancianos y diabéticos. Ranolazina: Es una molécula relacionada con la piperazina, que actúa optimizando el metabolismo energético. Los estudios experimentales han mostrado que bajo diferentes condiciones de perfusión, la ranolazina disminuye la oxidación de ácidos grasos en el corazón e incrementa la oxidación de glucosa 29 . La estimulación de la oxidación de glucosa se observa tanto en normoxia como hipoxia. Estudios clínicos han confirmado que es una molécula bien tolerada y que tiene propiedades anti-isquémicas significativas en pacientes con angina crónica estable, reduciendo los ataques anginosos, el consumo de nitroglicerina y mejorando los parámetros de la prueba de esfuerzo. Aun se encuentra en Fase III para determinar la dosis clínicamente útiles. (Estudio CARISA) 30 Etomoxir: Es un inhibidor de la Carnitina-Palmitoil transferasa I, una alternativa mas para desviar el metabolismo de la oxidación de ácidos grasos a la glucosa en la mitocondria. La Carnitina- Palmitoil transferasa I es una enzima clave, ya que su inhibición por moléculas como el etomoxir o la oxfenacina frena el carrier de Acil-CoA a la mitocondria. Si bien han demostrado eficacia antisquémica, su administración a largo plazo mostró toxicidad, y en particular el desarrollo de hipertrofia ventricular 31 . Dicloroacetato: A diferencia de las estrategias anteriores, una alternativa sería estimular la piruvato deshidrogenasa (PDH), acelerando la glucólisis aeróbica lo que traería inmediatamente como consecuencia la reducción en paralelo de la oxidación de ácidos grasos. Los estudios experimentales mostraron una capacidad marcada del dicloroacetato para mejorar la función ventricular luego de la isquemia. En pacientes con disfunción ventricular izquierda ha demostrado mejorar la función ventricular. Lamentablemente esta droga tiene varias limitaciones importantes en el campo clínico: Si bien es un potente estimulante de la oxidación de glucosa, no es una droga potente y necesita altas concentraciones plasmáticas para estimular la oxidación de glucosa en el miocardio. Por otro lado tiene una vida media muy corta tanto al administrarla por vía oral como intravenosa. Por estos motivos es mas probable que sea una droga para uso en estudios de investigación que en tratamiento farmacológico masivo. Cariporide: Es un inhibidor del intercambiador sodio-protón, una familia de proteinas ligadas a la membrana que regulan el transporte de protones y el pH celular en función del gradiente de sodio. Como durante la isquemia, la bomba sodio-potasio deja de funcionar, este intercambiador juega un papel crítico ya que la sobrecarga de calcio es contrarrestada a expensas del sodio, lo que permite defender la célula de dos problemas fundamentales: por un lado la sobrecarga de protones y la temida acidosis celular y por otro, la sobrecarga cálcica, mortal especialmente para las mitocondrias. Aunque los estudios de laboratorio mostraron que la droga aplicada antes o durante la isquemia es más efectiva, esto representaría muy poco en la clínica, donde el momento crítico es cuando llega el médico que es la reperfusión. No obstante en la reperfusión es efectiva y se ha descrito que mejora la función ventricular global y los índices regionales, reduciendo el tamaño de los infartos 32,33 . Cariporide fue estudiado recientemente en un estudio a gran escala, el GUARDIAN, diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de diferentes dosis del fármaco en distintas situaciones clínicas con riesgo de infarto (angina inestable, PTCA y Cirugía ). El estudio mostró un perfil de seguridad favorable, pero no sostuvo la hipótesis de que la droga pudiera prevenir la progresión de isquemia o necrosis en dicho amplio grupo de pacientes en riesgo. La duda, como era de esperar, fue sobre la dosis efectiva para lograr un bloqueo de mecanismo efectivo que tuviera repercusión clínica. Es posible que la misma difiera según el cuadro clínico, el tamaño de la zona amenazada o el tipo de trastorno que genera la isquemia (oclusión, PTCA cirugía) 34 . farmacologíacardiovascular | diciembre 2003 | 19

Conclusiones Las consecuencias de las alteraciones metabólicas asociadas a la isquemia tienen importancia crítica en clínica y terapéutica. Sin embargo se necesita ahondar mas aún en la biología básica de estados como la hibernación, el atontamiento o el precondicionamiento para conocer las alteraciones bioquímicas subyacentes y encontrar los métodos mas adecuados de estudio de estas condiciones. Mas adelante, estos métodos, serán la regla de oro para la evaluación de las intervenciones terapéuticas en estos síndromes en particular y en la cardiopatía isquémica en general. De la evolución en este terreno, surgirán estrategias terapéuticas mas adecuadas, orientadas fisiopatológicamente, que inclusive redefinirán un nuevo escenario de interrelación entre la terapia farmacológica y la revascularización invasiva. En estos ultimos años, en especial al desarrollarse los conceptos fisiopatologicos antedescriptos se han incorporado al campo de la terapéutica médica y están en estudio algunos fármacos innovadores cuya acción se ejerce a nivel celular, denominados moduladores metabólicos, que sin modificar la hemodinamia del paciente, ni la circulación coronaria, permiten poteger la viabilidad del miocito, actuando a nivel de las estructuras de la célula miocárdica. Algunas de estas drogas, mas desarrolladas clínicamente, han demostrado ventajas en las diferentes formas de presentación de la enfermedad coronaria tanto en monoterapia como en asociación con los agentes anti-isquémicos convencionales, beta bloqueantes, calcioantagonistas y nitritos, abriendo un promisorio futuro para el tratamiento del paciente coronario. Referencias Bibliograficas 1. Ferrari R"Ischemic Heart Disease: Clinical Improvement with Metabolic Approach" Rev Port Cardiol 2000; 19 (Supp V): 7-20 2. 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