Procesamiento sistémico del Sistema Nervioso Central
FI GU RA 2 MIGRACION
FI GU RA 2 MIGRACION NEURONAL NO PIRAMIDAL DESDE LA EMINENCIA GANGLIONAR si mi li tu des en la cons truc ción del "hard wi ring", lo cual le da un sus - tra to bio ló gi co co mún, los or ga nis mos no tie nen si mi la res ex pe rien - cias de vi da, por lo que di chas ex pe rien cias par ti cu la res im pac ta rán co mo una sin gu lar im pron ta, ge ne ran do di fe ren tes si nap sis y pa tro - nes de fun cio na mien to, pro mo vien do la di fe ren cia ción en la ar qui - tec tu ra ce re bral. Nues tra sub je ti vi dad ten dría en la his to ri ci dad de ca da in di vi duo su ra zón psí qui ca, que co mo tal tie ne hue llas mné - si cas cu ya ma triz bio ló gi ca pa re ce es tar en el ar ma do par ti cu lar de las co ne xio nes si náp ti cas y en los pa tro nes de fun cio na mien to (12). Se hi po te ti za que en los pa sos ini cia les de la cons ti tu ción de las si - nap sis son im por tan tes los con tac tos es ta ble ci dos por las fi lo po dias den drí ti cas (19). A su vez aque llas neu ro nas pre si náp ti cas cu yo fi ring se ar ti cu la con gran coin ci den cia tem po ral en re la ción a una cé lu la post si náp ti ca ten drá sus co ne xio nes mas con sis ten tes ("pe so de la co ne xión"), mien tras que aque llas cé lu las que no con tri bu yen en la ge ne ra ción de dis pa ro neu ro nal de la cé lu la post si náp ti ca, ten - drán un con tac to dé bil y ello con du ci rá a la pér di da de la co ne xión. Asi mis mo la coin ci den cia es pa cio-tem po ral de pa tro nes de dis pa ro neu ro nal ge ne ra co mo re sul ta do la agru pa bi li dad de las ar bo ri za cio - nes de dis tin tas ter mi na les coac ti va das cons ti tu yen do una po bla - ción de neu ro nas di fe ren cia das. Es te prin ci pio de or ga ni za ción ge - ne ral po dría ac tuar en un reor de na mien to re que ri do pa ra el de sa rro - llo del SNC en su mo men to ini cial, aun que tam bién ocu rre en el apren di za je y me mo ria del or ga nis mo ma du ro. Tan to en el ori gen de las si nap sis co mo tam bién en las eta pas del man te ni mien to si náp - ti co, se ha re mar ca do la im pli ca ción de la neu ro trans mi sión glu ta - ma tér gi ca a tra vés del re cep tor NM DA. Se ha ve ri fi ca do que en ge ne ral los axo nes y las den dri tas co mien - zan a des ple gar su in men so po ten cial de de sa rro llo una vez que el so ma de la cé lu la ner vio sa ha en con tra do su lu gar de alo ja mien to de fi ni ti vo (Fi gu ra 3). Por lo tan to, pri me ro se pro du ce la lo ca li za ción o asen ta mien to ce - lu lar pa ra lue go, co men zar a pro fun di zar la ins ta la ción en di cho si - tio, a tra vés de las co ne xio nes con la ve cin dad. Así, se ori gi na un en - gro sa mien to irre gu lar y eri za do en el ex tre mo de ca da pro lon ga ción en de sa rro llo de ca da cé lu la, lla ma do co no de cre ci mien to, el cual se des pla za ha cia zo nas de ve cin dad. El co no de cre ci mien to cons - ta de va rias pro lon ga cio nes, pe ro so lo al gu na de ellas pros pe ra rá y fi nal men te for ma li za rá una co ne xión si náp ti ca, pu dien do cons ta tar - se que la ve lo ci dad de di cho de sa rro llo es de 1mm por día. Es te co - no de cre ci mien to o neu ri ta, po see las ya men cio na das mi croes pi - nas o fi lo po dios, que se des plie gan en la bús que da de con tac tos, con gran di na mis mo (18), tan to pa ra re traer se (en ca so de no pros - pe rar la co ne xión) co mo pa ra alar gar se, on du lar se y ad he ri se al con - tac to ha lla do en ca so po si ti vo. En és te úl ti mo ca so, se es ti ran de ma ne ra tal que pro vo can la ex ten sión de to do el co no de cre ci mien - to en di cha di rec ción, cum plien do así una fun ción de guía. Si bien es cier to que las mo lé cu las de es truc tu ra pro tei ca, ge ne ral men te ci - to qui nas (an tes men cio na das) pue den cons ti tuir la se ña li za ción ne - ce sa ria, hay que re cal car que no lo ha cen en for ma ais la da, si no en com bi na ción con es truc tu ras in tra ce lu la res (mi cro tú bu los) que pro - ce san la se ña li za ción y par ti ci pan en di chos even tos. Se con si de ra que las den dri tas tie nen una al ta den si dad de fi lo po dias en los pri - me ros mo men tos del de sa rro llo, con gran mo ti li dad en su des plie - gue. Lue go se va ve ri fi can do no so lo me nor can ti dad, si no tam bién me nor mo ti li dad. Di cha ten den cia se acom pa ña de una ma yor es ta - bi li dad en las co ne xio nes si náp ti cas lo gra das. Por ello, se con si de ra que las fi lo po dias son de una gran re le van cia en la for ma ción de los pri me ros con tac tos si náp ti cos. Es tos pue den ser al co mien zo en tre la fi lo po dia y el axon, pa ra lue go ge ne rar puen tes si náp ti cos con el tron co o las es pi nas den drí ti cas. De es ta ma ne ra, tan to las fi lo po - dias co mo la par ti ci pa ción de la neu ro trans mi sión glu ta ma tér gi ca son con di cio nes im pres cin di bles pa ra el ar ma do de las pri me ras co - ne xio nes neu ra les (pe río do crí ti co), pu dién do se afir mar que la FI GU RA 3 ESTABILIZACION DE LA SINAPTOGENESIS DEL INICIAL «HARD WIRING» A LA PERDIDA DE LOS FILOPODIOS DENTDRITICOS 28 // PSICOFARMACOLOGÍA
e trac ción de las fi lo po dias coin ci de con la es ta bi li za ción de las si - nap sis. Es tas co ne xio nes de pen dien tes de la can ti dad su per nu me ra - ria de fi lo po dias y con una gran mo ti li dad pa ra pro mo ver co ne xio - nes, ha ce po si ble que ha ya una can ti dad ex ce si va de con tac tos que lue go se de pu ra ran na tu ral men te a me di da que la ex pe rien cia vi vi - da ge ne re los in puts ne ce sa rios lo grán do se ma yor es pe ci fi ci dad. Di - cha abun dan cia de co ne xio nes per mi te ofre cer un sus tra to bien do - ta do en el que se lo gran fi jar los pri me ros gra ba dos (bur ned in) du - ran te el neu ro de sa rro llo. Se tra ta de una can ti dad de si nap sis in dis - cri mi na das que se ofre ce a dis po si ción del fu tu ro de sa rro llo (vir tual pool), en el que de acuer do a las dis tin tas ex pe rien cias que se rán vi - vi das, se se lec cio na rán aque llas que so bre vi vi rán y se per fec cio na - rán ba jo la in fluen cia de la ex pe rien cia vi vi da (cir cui to sub je ti vo in - flu yen do en el cir cui to bio ló gi co). De es ta for ma se en tien de la ra zón por la cual las den dri tas han re - ci bi do tan ta aten ción, da do que tie nen una im por tan cia vi tal en el pro ce sa mien to e in te gra ción de la se ña li za ción. Se ha ve ri fi ca do que lue go de la ge ne ra ción de fe nó me nos de LTP, se pro du ce una rá pi - do de sa rro llo de nue vas es pi nas den drí ti cas en el lap so de 30 mi nu - tos post es ti mu la ción y a ni vel post si náp ti co (3,8). Se hi po te ti za que las mi cro-es pi nas o fi lo po dios den drí ti cos son fun - da men ta les en el pe río do crí ti co del neu ro de sa rro llo pa ra lue go, al per der mo ti li dad y re du cir se su can ti dad lue go de ha ber es ta ble ci do los puen tes si náp ti cos en abun dan cia, es tar su je tos a la es ti mu la - ción de pen dien te de la ac ti vi dad y se rán las pro pias den dri tas las que es ta blez can los con tac tos si náp ti cos úti les y con el re fi na mien - to co rres pon dien te. En es te ce re bro ma du ro, to do apren di za je de even tos nue vos pro mo ve rá fe nó me nos de neu ro plas ti ci dad a ni vel den drí ti co, con la par ti ci pa ción del re cep tor NM DA y AM PA (8) que se rán ac ti va dos por el glu ta ma to. Asi mis mo, la su bu ni dad NR1 de di cho re cep tor se li ga a la a-ac ti ni na ac tuan do co mo un adap ta dor y pro mo vien do un link di rec to a la E-ac ti na que jun to a la ac ti va ción de la fos fa ta sa sen si ble al Ca 2+ , ge ne ra rían la plas ti ci dad o fle xi bi - li za ción ("plas ti ci zing") de la ac ti na del ci toes que le to. La plas ti ci dad si náp ti ca li ga da a la ac ti vi dad in vo lu cra nu me ro sos pro ce sos bio ló gi cos co mo los mo vi mien tos de or ga ne las, rees truc tu - ra ción del ci toes que le to, cam bios en la ex pre sión ge né ti ca, etc. El re cep tor NM DA pa re ce es tar si tua do en un si tio de je rar quía des de el cual se tra du ce la se ñal de la ac ti vi dad si náp ti ca inau gu ral, lo - gran do mo du lar la ac ti vi dad de la ac ti na del ci toes que le to dan do mo vi mien to a los fi lo po dios den drí ti cos del ce re bro en de sa rro llo co - mo a las es pi nas den drí ti cas y es truc tu ras re la cio na das, pa ra la ge - ne ra ción o el re fi na mien to de las si nap sis a ni vel pre si náp ti co. Tam - bién en for ma re tró gra da, la ac ti va ción del re cep tor NM DA pue de ge ne rar un ca mi no de se ña li za ción en la neu ro na pre si náp ti ca pa ra pro mo ver el cre ci mien to y el man te ni mien to de la ar bo ri za ción pre - si náp ti ca en la ter mi nal ner vio sa, no des car tán do se la par ti ci pa ción del óxi do ní tri co (NO) en di chos pro ce sos (15). El ár bol den drí ti co ma du ro tie ne un par ti cu lar pa trón de ra mi fi ca - ción y for ma en la ces si náp ti cos con de ter mi na das cé lu las den tro de un área (mi cro cir cui tos). Es ta de be ser una in te rac ción en tre el pro - gra ma es pe cí fi co mor fo ge né ti co y las in fluen cias epi ge né ti cas. Es pro ba ble que los cir cui tos mas pre co ces pue dan es ta ble cer se ba jo un pa trón in de pen dien te de la ac ti vi dad, pre de ter mi na dos ge né ti ca - men te, pe ro aque llos que de vie nen a lo lar go del tiem po, y en los que se re quie re un ni vel de par ti ci pa ción cog ni ti va son de pen dien - tes de la ac ti vi dad y pre sen tan un com po nen te epi ge né ti co mas re - le van te. Así, los cir cui tos se de pu ran y re fi nan a tra vés de la caí da de si nap sis. Ade más, el mis mo te ji do en el que la neu ro na tra ta de con tac tar se, le pro vee otras sus tan cias que se rán in clu so mo ti vo de com pe ten cia en - tre ellas, por lo cual, el des ti no de una si nap sis de pen de rá del ni vel de cap ta ción por par te de sus neu ro nas in te gran tes en una re la ción di - rec ta men te pro por cio nal. Di cha sus tan cias son de no mi na das neu ro - tro fi nas de las cua les el fac tor de cre ci mien to ce lu lar o fac tor neu ro - tró fi co fue el pri me ro en ser ais la do por Ri ta Le vi Mon tal ci ni. Las neu - ro nas com pi ten por di chos fac to res, y aque llas que cap ten me nos o no lo gran cap tar, pier den su opor tu ni dad de en la ce si náp ti co. Por otro la do, en 1949 Hebb pro pu so que el de sa rro llo de los cir cui - tos neu ra les, es ta ban ba sa dos en lo que él de no mi nó ac ti vi dad co - rre la cio na da, por la que al com par tir se la se ña li za ción, se ge ne ra un vín cu lo (29). Hebb sos te nía que la mo di fi ca ción si náp ti ca es de pen - dien te de la ac ti vi dad. Si bien es te es un me ca nis mo ca si con di cio - nan te de la ac ti vi dad si náp ti ca ma du ra, hay otro me ca nis mo que in - flu ye en el re fi na mien to si náp ti co del ce re bro ma du ro, a tra vés de la com pe ten cia neu ro nal, por el cual, cuan do unas si nap sis se afir man, otras se pier den en un me ca nis mo cons tan te de re mo de la ción. Pa ra en ten der el me ca nis mo de com pe ten cia neu ro nal, ten dre mos que con si de rar que una neu ro na post si náp ti ca de be es ta ble cer y man te - ner un ni vel apro pia do de ex ci ta ción pa ra po der res pon der a los dis - tin tos in puts a tra vés de una ta sa de dis pa ro co rre la cio na da con el dis pa ro neu ro nal pre si náp ti co. Una va ria bi li dad en la res pues ta pue - de pro vo car una res tric ción de in puts si náp ti cos di ri gi dos a la neu - ro na post si náp ti ca. So lo en el ca so que dos si nap sis coin ci dan en tiem po e in ten si dad del po ten cial de ac ción, po drán coe xis tir co mo fuen te de es ti mu la ción a la neu ro na post si náp ti ca. La pér di da de si - nap sis no de be ser en ten di do co mo un pro ce so pa to ló gi co. En las en fer me da des neu ro de ge ne ra ti vas el es tig ma es la pér di da de la es - truc tu ra por pér di da neu ro nal (pro ce so pa to ló gi co), mien tras la mo - di fi ca ción si nap to gé ni ca re mo de la la es truc tu ra. Aún así en el pro - ce so de neu ro de sa rro llo se ve ri fi ca muer te neu ro nal pro gra ma da (por apop to sis) sin cons ti tuir pa to lo gía. La co rres pon den cia del fi ring an - tes men cio na do de be con tem plar el as pec to tem po ral, don de la ex - ci ta ción neu ro nal pre si náp ti ca no só lo de be pre ce der a la ex ci ta ción post si náp ti ca, si no tam bién de be lo grar se una bue na in te gra ción en la red si náp ti ca que per mi ta la neu ro mo du la ción ne ce sa ria. Es to se com prue ba por ej, en la mo du la ción ga baér gi ca so bre las neu ro nas glu ta ma tér gi cas a ni vel de la cor te za ce re bral y cons ti tu ye el ba lan - ce ex ci ta to rio de ter mi na do por el ti ming de los po ten cia les pre y post si náp ti cos. Los in puts que ha cen se ñal so bre la neu ro na post si - náp ti ca con cor ta la ten cia o que ac túan en gru pos co rre la cio na dos, son ca pa ces de com pe tir mas exi to sa men te y de sa rro llar si nap sis mas fir mes que aque llas si nap sis en las que hay un pe río do de la - ten cia ma yor o in puts me nos efec ti vos que fi nal men te se pier den. Ex pe ri men tal men te ha si do de mos tra do que cuan do un mús cu lo re - ci be es tí mu los re pe ti dos por in fu sión de Ach, y no re ci be tem po ral - men te la co-es ti mu la ción coin ci den te de la mo to neu ro na que lo iner va, la si nap sis de és ta úl ti ma no pros pe ra. Só lo lo ha rá cuan do am bos es tí mu los coin ci dan tem po ral men te. El de bi li ta mien to de la si nap sis de la fi bra ner vio sa, im pli ca que la ter mi nal de la mo to neu - ro na li be re me nos neu ro trans mi sor cuan do se ac ti va, ge ne ran do un cír cu lo de re troa li men ta ción ne ga ti va. En hu ma nos (24) ha si do de mos tra da la plas ti ci dad ce re bral in du - ci da por téc ni cas de re ha bi li ta ción uti li zan do ta reas de com pren sión del len gua je en pa cien tes por ta do res de afa sia de Wer nic ke poststro ke is qué mi co, es tu dia dos a tra vés de PET y el test de To ken pa - ra la eva lua ción del flu jo ce re bral en las zo nas ad ya cen tes a las le - sio nes vas cu lo ce re bra les y su co rre la to en el de sen vol vi mien to cog - ni ti vo. La afa sia de com pren sión pro du ci da por la is que mia del área 22 de Brod mann ubi ca da en el he mis fe rio iz quier do ce re bral, fue re - ver ti da con la re ha bi li ta ción cog ni ti va, con re ver sión im por tan te del cua dro clí ni co, y a ex pen sas de un ma yor flu jo ce re bral de la zo na pe ri-is qué mi ca ("pe num bra") del mis mo he mis fe rio, co mo así tam - bién del he mis fe rio de re cho, de mos trán do se que la me jo ría en la com pren sión au di ti va in du ci da por en tre na mien to, se de be a la neu - ro plas ti ci dad del SNC. Es te pro ce so per mi te el es ta ble ci mien to de nue vas co ne xio nes si náp ti cas en las zo nas que cir cun dan el fo co is - qué mi co en un pe rí me tro de 2 a 8 mm. En di cha zo na de "pe num - bra" se pro du ce es ti mu la ción de las cé lu las glia les con la in duc ción de la pro duc ción de ge nes tem pra nos in me dia tos (IEG) co mo tam - bién la li be ra ción de fac to res de cre ci mien to ce lu lar fi bro blás ti co. En cuan to a las cé lu las neu ra les se de sen ca de na un es ta do de hi pe - rex ci ta bi li dad con des cen so del po ten cial de mem bra na ce lu lar de re po so y dis mi nu ción del to no ga baér gi co in hi bi to rio, ge ne rán do se ma yor ac ti vi dad neu ro nal en las cé lu las pi ra mi da les (30). Da do que a su vez se pro du ce una down re gu la tion de los re cep to res ga baér - gi cos con mo di fi ca ción en la con for ma ción de las dis tin tas su bu ni - da des, se al te ra el bin ding del GA BA por su re cep tor. Es to pue de ex - pli car la fal ta de efi ca cia de las BZD en do sis que pre via men te eran ha bi tua les pa ra el pa cien te, co mo así tam bién las po si bles reac cio - nes pa ra do ja les que se pue den pre sen tar con es tos agen tes psi co - far ma co ló gi cos. Un even to que no es in fre cuen te en la fa se agu da del ACV es la con vul sión, y pue de es tar vin cu la da a los even tos en cas ca da an tes des crip tos. La hi pe rex ci ta bi li dad de la zo na de "pe - num bra" o zo na pe ri me tral al fo co del ACV, se man tie ne por va rios me ses y no ha si do blo quea da por el agen te MK 801 que se com - por ta co mo un an ta go nis ta del re cep tor glu ta ma tér gi co NM DA. El lu - be lu zo le, que es un fár ma co que se en cuen tra en fa se 2 de ex pe ri - men ta ción y que in ter fie re en el ca mi no de se ña li za ción del NO, pu - do mo di fi car di cha cas ca da de even tos. PSICOFARMACOLOGÍA // 29
