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101 - Rodolfo Ferrando y col. - Noviembre 2016

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Neuropsiquiatría del comportamiento violento en la esquizofrenia

Psicofarmacología 16:101, Noviembre 2016 afectivo y reacciones extravagantes. Psicomotricidad discordante y bizarra. Vida familiar, social y sexual alteradas. Vida laboral abolida. Teniendo en cuenta el cuadro clínico, donde predomina claramente lo disociativo discordante y el comienzo del trastorno desde hacía más de un año, se planteó diagnóstico de psicosis esquizofrénica. Se discutió el grado de participación del consumo de sustancias. SPECT cerebral Se evidenció hipoperfusión prefrontal dorsolateral bilateral a neto predominio izquierdo, con extensión moderada a la región frontal inferolateral y orbitofrontal externa homolateral. Además, se observó hipoperfusión moderada temporal bilateral a predominio izquierdo y tendencia moderada a la hiperperfusión de la ínsula derecha y los ganglios basales bilaterales a predominio de ambos caudados (Figura 2 C). Discusión Presentamos la historia de tres pacientes esquizofrénicos: 1. En A predominan actualmente los síntomas negativos: el empobrecimiento psicomotriz y el aplanamiento afectivo. Presenta una historia previa de alucinaciones auditivas que lo instaban a cometer actos de violencia. Se trata de un paciente potencialmente agresivo, capaz de protagonizar conductas extremadamente violentas. 2. En B predomina notoriamente la disociación del pensamiento y la discordancia. Si bien presenta características antisociales, no se trata de un paciente violento. 3. En C también predomina la disociación del pensamiento y la discordancia, pero a diferencia de B, sus alteraciones conductuales no presentan características antisociales o violentas. Los hallazgos del SPECT de nuestros tres pacientes presentan aspectos que concuerdan con los descritos en los síndromes de Liddle. 1. En el paciente A, la hipoperfusión extensa prefrontal dorsolateral izquierda concuerda con el predominio actual de los síntomas negativos. La hipoperfusión del cíngulo anterior bilateral está de acuerdo con la presentación apática. Existe hipoflujo orbitofrontal externo a pesar de que fue difícil evaluar clínicamente el grado de disociación. 2. En el paciente B, la hipoperfusión severa orbitofrontal externa izquierda es coincidente con la marcada disociación del pensamiento. 3. En el paciente C, existe hipoperfusión prefrontal dorsolateral y orbitofrontal externa izquierda, relacionadas con el deterioro cognitivo y la desorganización del pensamiento. Los tres pacientes presentaron defectos de perfusión temporales a predominio izquierdo y una tendencia moderada al aumento de la actividad gangliobasal y paralímbica derecha. La neuroimagen nos muestra que en la esquizofrenia existe disfunción de los circuitos prefrontales subcorticales y el hipofrontalismo ha sido reiteradamente asociado a mayor riesgo de conductas violentas. Se describen también frecuentemente alteraciones temporales, subcorticales y paralímbicas. Los patrones de disfunción neuronal de la esquizofrenia presentan similitudes con los observados en individuos violentos de tipo impulsivo. Nuestros tres pacientes presentan alteraciones funcionales en las estructuras mencionadas. Sin embargo, los pacientes A (violento) y B (antisocial) presentan mayor compromiso de corteza orbitofrontal que C, la región más frecuentemente reportada como disfuncional en individuos agresivos o violentos y antisociales (21). Ambos presentan, además, menor perfusión que C en la corteza frontal ventromedial y el cíngulo anterior. El paciente A, a diferencia de B y C, presenta marcada hipoperfusión frontal mesial y del cíngulo anterior, regiones particularmente implicadas en el comportamiento violento (23, 24). El cíngulo anterior, en particular en sus sectores pre y subgenual, posee un rol fundamental en la regulación de las emociones, y fue relacionado con la empatía y la toma de decisiones sobre cuestiones sociales sobre lo que consideramos justo y lo que no en determinado contexto (25). Junto a la ínsula, es una de las dos únicas áreas del cerebro que poseen neuronas en huso (presentes solo en primates superiores y en mayor concentración en humanos), largas y directas, que posibilitan una rápida transmisión de información entre regiones, posiblemente permitiendo actos instintivos/intuitivos rápidos en situaciones sociales (26). Actualmente se lo propone como un importante centro de integración en lo referido a cognición social, además de su papel en la regulación emocional, sustentado anatómicamente en sus conexiones directas con la amígdala y el control que ejerce sobre la misma. Su hipofunción acentuada en el contexto del paciente A ejemplifica su posible relevancia fundamental en la sintomatología que lo caracteriza. Como observación más anecdótica en este paciente, el predominio derecho de la actividad subcortical se ha descrito antes ocasionalmente en individuos violentos (22). Las observaciones realizadas en nuestros pacientes nos muestran que A y B, y particularmente el primero de ellos, presentan elementos disfuncionales que se superponen en mayor grado que C con los descritos en pacientes en riesgo de cometer actos violentos. Es claro que el hipofrontalismo del esquizofrénico podría contribuir un mal control de los impulsos emocionales. Particularmente el cíngulo anterior y la corteza orbitofrontal fueron implicados en estudios recientes utilizando técnicas de resonancia magnética en esta patología (27, 28). La tendencia a la hiperactividad subcortical es otro fenómeno característico de la enfermedad que fue descrito desde los primeros trabajos. Estudios en pacientes esquizofrénicos muestran que el déficit de la función prefrontal estaría relacionado con el descontrol de la actividad dominérgica subcortical, predisponiendo a la liberación exagerada de dopamina en los núcleos límbicos (29). A su vez, existen diversos estudios que apoyan la existencia de una conectividad funcional fronto-temporo-límbica alterada en la esquizofrenia (30, 32). La hiperactividad subcortical podría ser característica del comportamiento impulsivo en general, pero el buen funcionamiento prefrontal contribuiría al control de los impulsos agresivos. La evidencia mencionada sugiere la existencia de alteraciones en ambos fenómenos, los cuales a su vez se encontrarían relacionados entre sí en la esquizofrenia. Algunos estudios de neuroimagen sugieren además mayor actividad del hemisferio derecho con respecto al izquierdo (específicamente a nivel subcortical y paralímbico) y alteraciones temporales, sobre todo izquierdas, en individuos con historia de conductas violentas (23, 24, 33). La desorganización del pensamiento y la distorsión de la realidad involucran estructuras paralímbicas y las conductas violentas del esquizofrénico frecuentemente responden a actitudes EDITORIAL SCIENS // 27

Dr. Rodolfo Ferrando, Dra. Stella Bocchino, Dr. Roberto Ventura discordantes o a las directivas de un delirio alucinatorio (34). La presencia de síntomas positivos, y particularmente de alucinaciones de comando, fue relacionada con un mayor riesgo de cometer actos de violencia. En este contexto, dicho comportamiento parece constituir una respuesta racional a una creencia irracional (35). Es el caso de individuos que pueden cometer su primer acto de violencia, en ocasiones extrema, de forma absolutamente inesperada (paciente A). La magnitud de la disfunción orbitofrontal, relacionada con el control de los impulsos agresivos y, en la esquizofrenia, con la desorganización del pensamiento, es un factor importante a considerar. La manifestación de disfunción de esta región de la corteza prefrontal se asimiló al comportamiento seudopsicopático. Su presencia tendería a descontextualizar y desafectivizar al individuo, haciéndolo impredecible en su accionar y sometiéndolo a sus impulsos emocionales o agresivos, facilitando la conducta violenta. El individuo de este tipo presenta generalmente un perfil antisocial ya conocido y una historia de agresividad repetida, que hacen sus actos de violencia teóricamente más previsibles (caso más cercano a nuestro paciente B, que a pesar de no haber protagonizado actos violentos, presenta una historia repetida de conductas antisociales). Sin embargo, como ya se mencionó, el acto de violencia extrema puede que sea la primera manifestación de una conducta de este tipo, y la disfunción orbitofrontal está presente de igual forma en el paciente A. Está demostrado que la asociación con el consumo problemático de drogas incrementa significativamente el riesgo de conductas violentas en individuos esquizofrénicos. Los sustratos neurales de la dependencia a drogas de abuso (figura 3) comparten en gran medida los circuitos cerebrales y los sistemas neuroquímicos con la esquizofrenia (figura 4) y con la regulación de las emociones y la conducta socialmente adaptada (figura 5). El descontrol de estructuras límbicas inducido por el efecto de sustancias como cocaína y alcohol está en la base de la predisposición a las conductas agresivas o violentas. La hiperactividad dopaminérgica repetida puede inducir cambios neuroplásticos en los circuitos prefrontolímbicos, a través de un incremento en la neurotransmisión glutamatérgica del área tegmental ventral, mediando los fenómenos de neuroadaptación descritos en la dependencia (36). El grado de disfunción dopaminérgica ha sido también correlacionado con la severidad de los trastornos prefrontales en individuos adictos (37). Una marcada disfunción de corteza prefrontal y paralímbica fue descrita en consumidores activos de pasta base de cocaína, una droga asociada en forma reiterada a actos de violencia en la última década en nuestra región (38). Estos fenómenos pueden explicar desde el punto de vista neurobiológico la asociación epidemiológica indiscutible entre patología dual y comportamiento agresivo. En el caso particular de nuestros pacientes, el antecedente de consumo está presente solo en el paciente C, que no presentó conductas antisociales o violentas. Sin embargo, la disfunción de regiones cerebrales relacionadas con este tipo de conductas es de todas formas mayor en los pacientes A y B. Tanto la génesis anormal de impulsos violentos como su control deficitario pueden estar presentes en el paciente esquizofrénico. Se podrían identificar distintos patrones de actividad cerebral proclives al comportamiento violento. Un grado mayor de disfunción de las áreas corticales relacionadas con predisposición a cometer actos de violencia podría ser característico de los esquizofrénicos proclives a este tipo de conductas. El valor definitivo de nuestras observaciones no puede establecerse a partir de casos clínicos individuales. Son necesarios más estudios que comparen las diferencias en los patrones de disfunción cerebral en esquizofrénicos violentos, esquizofrénicos no violentos e individuos violentos no esquizofrénicos, tanto en estado basal como a través de estudios de neuroactivación, para contribuir a la difícil tarea de caracterizar las disfunciones neuronales subyacentes. La identificación de patrones disfuncionales específicos mediante técnicas de neuroimagen podría integrarse en el futuro en modelos predictivos junto a elementos sociodemográficos, la FIGURA 4 FIGURA 3 Fisiopatología de la adicción. Mientras que la sensación de recompensa durante el consumo responde al aumento de la dopamina en el sistema mesolímbico, sitio de acción de drogas como la cocaína, la dependencia es estable a través de fenómenos de plasticidad que involucran a la corteza prefrontal y las estructuras límbicas. DA = dopamina. Hipótesis neuroquímica de la esquizofrenia. Una deficiencia en la neurotransmisión prefrontal glutamatérgica, dopaminérgica (receptores D1) o GABAérgica puede determinar no solamente los síntomas caraterísticos del hipofrontalismo, sino también una falla en la inhibición prefrontal de la actividad dopaminérgica subcortical en condiciones de estimulación excesiva, dando como resultado los síntomas positivos. Se destaca la modulación de la sinapsis glutamatérgica por otros sistemas neurotransmisores como los receptores glutamatérgicos metabotrópicos (mGluR), la serotonina (5-HT), la acetilcolina (Ach) y la noradrenalina (NA), así como la modulación opuesta de la transmisión NMDA por los receptores dopaminérgicos estriatales D1 y D2, cerrando un círculo de interacción recíproca entre ambos sistemas neurotransmisores. Tanto la estimulación excesiva de los receptores D2 como la estimulación deficitaria de los receptores D1 (fenómenos descritos en la esquizofrenia) son capaces de inhibir la transmisión NMDA en el estriado, mediando alteraciones de la plasticidad sináptica en los circuitos cortico-estrio-tálamo-coticales. PF = prefrontal, Glu = glutamato, DA = dopamina, NMDA = N-metil-D-aspartato. 28 // EDITORIAL SCIENS

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