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103 - D Pobihuszka

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Farmacología de los alucinógenos serotoninérgicos - Damián Pobihuszka

Dr. Damián

Dr. Damián Pobihuszka Introducción Los alucinógenos han generado una gran fascinación a lo largo de la historia de la humanidad por su capacidad de modificar la percepción, el pensamiento, las emociones y generar experiencias extáticas de disolución de los límites de sí mismo y de unión con el mundo. Muchos de ellos se encuentran en la naturaleza, por lo general, en el reino vegetal y fueron utilizados en diversas culturas con fines rituales, religiosos y medicinales desde hace siglos (Baumeister, Barnes, Giaroli y Tracy, 2014), (Vollenweider y Kometer, 2010). Inicialmente se los conocía como psicotomiméticos por pensarse que generaban un estado similar a la psicosis, luego se comprendió que estas sustancias no proveían un modelo realístico para estas enfermedades y se comenzó a utilizar más el término alucinógenos para referirse a ellas (Nichols, 2016). Si bien el término alucinógeno fue el más adoptado por la comunidad científica, también sería poco descriptivo del efecto de estas sustancias ya que sugiere que el principal efecto es causar alucinaciones siendo estos de más amplio espectro y los fenómenos alucinatorios alcanzados con altas dosis de estos compuestos (Nichols, 2016) (Nichols, 2004). Otros términos utilizados fueron psicodélicos (Hoffer, 1970), sustancias que hace que la mente “se manifieste” o enteógenos (Ruck, Bigwood, Staples, Ott y Wasson, 1979) “que tiene dios dentro” en relación al uso místico-espiritual de estas sustancias en otras culturas. Los alucinógenos serotoninérgicos son un grupo de sustancias, de origen natural o sintético que ejercen sus efectos principalmente a través de un agonismo o agonismo parcial sobre el receptor 5-HT2A (Nichols, 2004). Esto dejaría por fuera otros compuestos a veces llamados de esta manera como canabinoides, anestésicos disociativos como la ketamina, salvinorina A (un agonista del receptor opioide k), antagonistas muscarínicos como la escopolamina o entactógenos como la 3,4 metiendioxi-matanfetamina (MDMA) (Nichols, 2016) (Fantegrossi, Murname y Reissig, 2008). La investigación sobre alucinógenos comenzó alrededor de los años cincuenta luego del descubrimiento del LSD por Albert Hofmann extendiéndose luego a otros compuestos (Vollenweider et al., 2010). Para 1965 había publicados más de 1000 estudios clínicos sobre una población de unos 40 000 pacientes que discutían efectos terapéuticos sobre diferentes trastornos como ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo, depresión, alcoholismo, disfunciones sexuales y ansiedad y dolor en pacientes con cáncer terminal, varias docenas de libros y seis conferencias internacionales sobre terapias basadas en alucinógenos, lo que muestra el interés que existía en la comunidad científica por este campo de estudio (Hoffer, 1970). Durante los sesenta y setenta, el LSD y otros alucinógenos comenzaron a asociarse con la contra cultura y a sus comportamientos anticonvencionales y radicales Se empezaron a generalizar como drogas de abuso, utilizándose irresponsablemente con fines hedónicos y en medios que carecían del cuidado y soporte necesarios generándose situaciones problemáticas y de alto riesgo. Los medios de comunicación comenzaron a difundir que eran sustancias de alta peligrosidad, que generaban “daños cromosómicos” (Vollenweider et al., 2010). Alrededor de 1970 muchas de estas sustancias fueron prohibidas y clasificadas en la más restrictiva de las categorías, Lista I: sustancias ausencia de seguridad aceptada para uso bajo supervisión médica, sin ningún uso médico aceptado y con alta potencialidad adictiva (Ross, 2012). Esto hizo prácticamente imposible continuar con la investigación farmacológica y médica reduciéndose prácticamente a cero en las siguientes tres décadas. Se restringieron severamente las investigaciones en humanos y muchas preguntas interesantes quedaron sin responder dejando este territorio poco explorado (Nichols, 2016) (Tupper, Wood y Johnson, 2015), (Ross, 2012). Desafortunadamente la mayoría de esos estudios tenían varios problemas metodológicos para los estándares requeridos actualmente, en particular la ausencia de grupos control adecuados y seguimientos con criterios imprecisos para medir resultados terapéuticos (Vollenweider et al., 2010), (Sessa, 2010). Compuestos como psilocibina, LSD o dimetiltriptamina quedaron asociados en la comunidad médica a “no tener utilización clínica” y se hizo énfasis en los problemas generados por su utilización inadecuada (Sessa, 2010). A partir de los noventa comenzó un creciente interés nuevamente en la investigación básica y clínica de los alucinógenos serotoninérgicos, esta vez con mayor desarrollo en la neurobiología y tecnología en neuroimágenes. Reapareció la idea de que podrían tener propiedades que los harían útiles en diferentes problemáticas, por lo tanto, valdría la pena estudiarlos (Nichols, Johnson y Nichols, 2017) (Vollenweider et al., 2010) (Tupper et al., 2015) y comenzaron a realizarse varios estudios clínicos enfocados en diferentes indicaciones médicas como trastornos de ansiedad y del estado de ánimo en pacientes con cáncer en estadios avanzados, depresión, trastorno obsesivo compulsivo, adicciones al alcohol, nicotina y otras sustancias, cefaleas en racimo, procesos inflamatorios y otros (Nichols et al., 2017) (Nichols, 2016), (Tupper et al., 2015), (Baumeister et al., 2014). Alucinógenos serotoninérgicos Los alucinógenos fueron definidos como agentes que producen cambios en el pensamiento, la percepción y el ánimo sin producir deterioro en la memoria, intelectual o adicción y con mínimos efectos colaterales autonómicos (Hollister, 1964). Sin embargo, esta definición puede considerarse algo imprecisa y restrictiva ya que otras sustancias no clasificadas como alucinógenos como antagonistas NMDA, canabinoides y otros pueden superponerse a estos efectos (Araujo, Carvalho y Bastos, 2015). 8 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 17:103, Abril 2017 Subsecuentemente se añadió a la definición que los alucinógenos también son agentes que tienen al receptor 5- HT2A como sitio de acción primario y que producen sustitución completa en animales entrenados para discriminar el alucinógeno DOM (2,5-dimetoxy-4-metilanfetamina), por esta razón estas drogas se conocen como alucinógenos serotoninérgicos (Glennon,1996). Según su estructura química, los serotoninérgicos se pueden dividir en dos tipos: fenilalquilaminas e indolaminas (Halberstadt, 2015). La estructura central de las fenilalquilaminas es un grupo feniletilamina transformado por medio de decarboxilación enzimática desde el aminoácido fenilalanina, el cual es prevalente en otros compuestos endógenos incluyendo neurotrasmisores y hormonas (Fantegrossi et al., 2008). Se las puede subdividir en feniletilaminas cuyo principal exponente sería la mescalina, pero también 2-CB (2,5-dimetoxy-4-bromofeniletilamina) y 2-CI (2,5-dimetoxy-4-iodofeniletilamina) y en fenilisopropilaminas, incluyendo DOM (2,5-dimetoxy-4-metilanfetamina), DOI (2,5-dimetoxy-4- iodoanfetamina) y DOB (2,5-dimetoxy-4-bromoanfetamina) (Halberstadt, 2015). A diferencia de las anteriores, las indolaminas presentan un grupo indol como estructura central mostrando similaridades con la serotonina (5-HT) y teniendo el aminoácido triptófano como precursor (Araujo et al., 2015). A su vez, la indolaminas pueden clasificarse en dos grupos, las triptaminas simples como la dimetiltriptamina (DMT) y la psilocibina y las ergolinas como la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) (Nichols, 2012) (Fantegrossi et al., 2008). Las triptaminas tienen una combinación de un anillo benzeno y uno pirrol (anillo indol) combinado con un grupo amino unido por una cadena lateral de dos carbonos (Nichols, 2012). Hay una gran cantidad de análogos triptamínicos sintéticos con modificaciones en la posición α de la cadena lateral, en el atómo de nitrógeno de la cadena lateral o en el anillo aromático (Fantegrossi et al., 2008), (Nichols, 2004). La alfa-metiltriptamina (AMT) y la alfa-etiltriptamina fueron desarrolladas en la Unión Soviética como antidepresivo en los sesenta, con el nombre de Indopan y Monase siendo retiradas del mercado, pero luego utilizadas como droga de abuso (Tittarelli, Mannocchi, Patano y Romolo, 2012). El químico Alexander Shulgin sintetizó varios cientos de compuestos triptamínicos sustituidos, teniendo al menos 50 de ellos propiedades psicoactivas describiendo sus efectos sobre voluntarios en su libro THIKAL (Shulgin, 1997). Muchas de estas sustancias se utilizaron como drogas de abuso no estando siempre legisladas, ya que la producción de nuevos derivados es muy rápida. Además, estos potentes compuestos sintéticos están más asociados a reacciones adversas y fatalidades no siendo detectadas con los monitoreos habituales en salas de emergencia, por lo que pueden llevar a errores diagnósticos (Tittarelli et al., 2012). Algunos alucinógenos serotoninérgicos presentes en la naturaleza Dimetiltriptamina (DMT) Ayahuasca, Yagé o Daime es una bebida utilizada por poblaciones indígenas de la cuenca del Amazonas y Orinoco en Brasil, Perú, Ecuador y Colombia producida por la cocción de Banisteriopsis Caapi una liana malphigeacea que contiene cantidades substanciales de harmina, tetrahidroharmina y harmalina, compuestos conocidos como b-carbolinas, junto con hojas de Psychotria Viridis o Diplopterys Cabreana ricas en N, N-dimetiltriptamina (DMT) (Dominguez Clavé, Soler y Riba, 2016) (Naranjo, 2012) (Riba et al., 2003). FIGURA 1 Modificado de Nichols, 2012. EDITORIAL SCIENS // 9

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