104 - D Pobihuszka

Dr. Damián

Dr. Damián Pobihuszka ciaciones significativas con distress psicológico grave en el último año, depresión, ansiedad o pensamientos, planificación o intentos suicidas. Los autores refieren no haber encontrado evidencia de que la utilización de alucinógenos se comporte como un factor de riesgo independiente para desarrollar enfermedades mentales (Johansen et al., 2015). En un estudio con ocho voluntarios se utilizaron dosis bajas, medias y altas de psilocibina se evaluaron varios parámetros clínicos con mediciones de tensión arterial, ECG y varios análisis de rutina y hormonas. Se llegó a la conclusión de que psilocibina no presentaba una amenaza para la salud física, aún en altas dosis (Hasler et al., 2004). Realizando una revisión de la literatura disponible no se encontraron evidencias de daño físico en personas que utilizaban regularmente ayahuasca con fines religiosos, calculándose una dosis letal estimativa en más de 20 veces la dosis comúnmente utilizada (Gable et al., 2007). Tampoco se encontró evidencia de potencia de abuso ya que solo un 15-20% de las personas que concurrían a este grupo religioso y utilizaban ayahuasca por primera vez se convertían en miembros del culto, estadística similar a la que se da en personas que concurren por primera vez a otros grupos religiosos (Gable et al., 2007). Se realizó un estudio para evaluar cambios estructurales en el cerebro de 22 voluntarios que utilizaban ayahuasca muy frecuentemente (al menos 50 veces en los últimos dos años) y 22 controles apareados por sexo, edad, nivel de educación, fluidez verbal. Se encontraron diferencias en el espesor cortical en estructuras de la línea media, sobre todo una disminución en el espesor de la CCP, un nodo importante de la Default Mode Network (Bouso et al., 2015). Intentando estudiar el impacto de ayahuasca sobre la personalidad, psicopatología y funciones cognitivas se estudiaron 127 personas miembros de un culto que utiliza ayahuasca regularmente con por lo menos 15 años de antigüedad con dos tomas de ayahuasca por mes, tomando como controles miembros de otros grupos religiosos (Bouso et al., 2012). Se encontró en las personas que utilizaban ayahuasca un score significativamente menor en psicopatología medido con SCL-90R (Symptom Check-list 90 Revised) y presentaron un mejor desempeño en test de funciones ejecutivas, working memory y desempeño de funciones del lóbulo frontal (Stroop, Wisconsin sorting card test, secuenciamiento de letras y números del WAISSIII, y la Frontal Systems Behavior Scale). También se encontraron diferencias significativas en escalas de bienestar y calidad de vida. Estos resultados se mantuvieron en el seguimiento un año después (Bouso et al., 2012). En un estudio menor con 15 miembros de estos cultos que utilizan ayahuasca se encontró una mejoría en relación a psicopatología previa sobre todo alcoholismo, pero también depresión y ansiedad sin evidencias de deterioro cognitivo o en la personalidad (Grob et al., 1996). Para determinar con más certeza la seguridad de los alucinógenos serotoniérgicos serían necesarios más estudios sobre todo para identificar subpoblaciones más vulnerables que quizás no estén representadas adecuadamente en los estudios anteriores. Reacciones adversas El uso de altas dosis de alucinógenos podría generar problemas vasculares ya que el receptor 5-HT2A se asocia con la contracción del músculo liso en vasos, agregación plaquetaria y vasoconstricción coronaria. La vasoconstricción aguda generada por serotonina estaría mediada por los receptores 5-HT2A y 5-HT1B en coronarias, por el 5-HT1B en arterias intracraneales y por el 5-HT2A en el sistema porta (Kaumann et al., 2006). Son frecuentes los reportes de cefalea luego de la administración de psilocibina que se asocia directamente a la dosis utilizada (Johnson et al., 2012). Existe evidencia de crisis de pánico, reacciones ansiosas e ideación paranoide transitoria luego del uso de alucinógenos en altas dosis en forma recreacional y en ambientes no adecuados (Passie et al, 2008) (Nichols, 2004). Hay reportes de dos casos de pacientes esquizofrénicos que luego de consumir psilocibina requirieron hospitalización (Nielen et al., 2004). Hay reportes de rabdomiolisis y falla renal con posterior recuperación luego de consumir hongos de la familia psilocibe en un caso, LSD y la triptamina sintética 5-metoxy- N, N-diisopropiltriptamina. Además de un caso de isquemia de miembro inferior por vasoespasmo y otro de ceguera cortical con posterior recuperación luego de LSD (Nichols, 2016). Hay un reporte de viraje hacia la manía de una persona con diagnóstico de trastorno bipolar que consumió ayahuasca (Szmulewicz et al., 2015). Existen reportes de sobredosis seguidas de consecuencias graves o de muerte con las potentes feniletilaminas sintéticas DOB (2,5-dimetoxi-4-bromoanfetamina), Bromo–Dragonfly (1-(8- bromobenzo[1,2-b; 4,5-b9]difuran-4-yl)-2-aminopropano) y alfametiltriptamina (Nichols, 2016) (Tittarelli et al., 2015). Es complejo discernir el perfil de efectos adversos graves ya que existe gran cantidad de derivados sintéticos de estas sustancias siendo adquiridas ilegalmente y vía internet sin poder asegurar exactamente su composición. Muchas veces son consumidas junto con otras sustancias potencialmente tóxicas como MDMA, PCP, cocaína, entre otras, lo que hace dificultoso su evaluación en las salas de emergencia (Tittarelli et al., 2015). Un derivado sintético muy potente y altamente tóxico del que existen reportes que es vendido ilegalmente como LSD son los compuestos NBOMe (N-(2-metoxybenzil)-2-5-dimetoxy-4-Feniletilaminas substituidas). Estos se han tornado muy frecuentes como drogas de abuso y existen muchos reportes de hospitalizaciones y fatalidades atribuidas a ellos (Nichols, 2016). Las reacciones más comunes incluyen agitación, agresividad, taquicardia y convulsiones (reportadas en un 40% de los pacientes) asociándose a muerte en un 15% de los casos revisados (Suzuki et al., 2015). Desorden perceptivo persistente debido a alucinógenos Anteriormente conocido como flashbacks y principalmente compuesto de fenómenos sensoperceptivos como imágenes remanentes, percepción de movimientos en el campo visual periférico, visión de patrones geométricos borroso, efecto halo alrededor de objetos, micro o macropsia que aparece un largo tiempo después de que la droga fue utilizada (Nichols, 2016). Los criterios diagnósticos sumamente inespecíficos, siendo difícil de cuantificar y el conocimiento actual sobre este desorden, sus factores de riesgo, frecuencia, etiología y tratamiento es escaso (Halpern et al., 2003). No se ha encontrado una relación clara entre la cantidad y frecuencia de droga utilizada y este desorden (Baumeister et al., 2015). Parece ser un desorden bastante poco frecuente, pero puede permanecer por meses o años luego de la utilización de la sustancia y ha sido reportado más frecuentemente luego del uso 16 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 17:104, Junio 2017 de LSD procedente del mercado ilícito que luego de LSD en condiciones de experimentación clínica o con otros alucinógenos serotoninérgicos (Halpern et al., 2003). Existen reportes de este desorden luego de la intoxicación con psilocibina y cannabis en un caso y otro con 5-MeO-DIPT (5-methoxy-N,N-diisopropiltriptamina) (Nichols, 2016). Conclusiones Si bien los resultados de los trabajos antes descriptos podrían ser alentadores, sería necesario testear la hipótesis de que los alucinógenos serotoninérgicos pudieran ser útiles en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo y ansiedad en un número mayor de pacientes y en estudios multicéntricos si fuera posible, para obtener resultados más confiables e identificar posibles subpoblaciones donde pudieran utilizarse mejor con un mayor margen de seguridad. El diseño de los trabajos es complejo ya que es difícil mantener el doble ciego cuando se los estudia contra placebo por los efectos evidentes de los alucinógenos tanto para el paciente como para el investigador, solucionándose parcialmente esto cuando se utiliza una dosis baja de la misma sustancia como control. También el hecho de que los alucinógenos puedan provocar sugestionabilidad y la expectativa del paciente podría sesgar resultados (Carhart-Harris et al., 2016). Otra dificultad en los estudios es que el efecto de los alucinógenos es altamente sensible al contexto en que se utilizan por lo que sería importante intentar estandarizar este al máximo posible, no pudiéndose hacer esto con las expectativas de las personas a las que también es sensible el efecto de estas sustancias. En los estudios con pacientes con enfermedades terminales habría que tener en cuenta que el curso y evolución de la enfermedad podría influir sobre los parámetros medidos. También habría que diferenciar la posibilidad de que una experiencia muy intensa, profunda y de gran significación personal pueda generar cambios psicológicos en la persona más allá de los mecanismos farmacológicos involucrados. Existe en varios estudios una correlación directa entre la intensidad de la experiencia, sobre todo cuando tiene contenido “místico” y la mejoría sintomática (Griffiths et al., 2006). Por otro lado, este tipo de experiencias ocurre con dosis mayores por lo que se espera que el efecto farmacológico también sea mayor. Se comenzaron a plantear hipótesis de como los alucinógenos podrían actuar sobre estos trastornos como la down-regulation de los receptores 5-HT2A en CPF, la neuroplasticidad asociada a glutamato luego de la activación del receptor 5-HT2A con subsecuente formación de BDNF, cambios en el procesamiento emocional sesgado asociado a la depresión involucrando la amígdala y circuitos prefronto-límbicos y modulación de la DMN y del sistema inmune. Con respecto a los efectos adversos también sería necesario ampliar los estudios ya que los datos actuales son de los ensayos clínicos iniciales, con criterios algo difusos o provenientes del uso ilegal de alucinógenos donde no se puede conocer claramente el origen y la composición exacta de la sustancia (por ejemplo, derivados feniletilamínicos sustituidos NBOEm vendidos ilícitamente como LSD). Se plantea que los alucinógenos serotoninérgicos clásicos como psilocibina, DMT, mescalina y LSD serían sustancias bastantes seguras si se utilizan en un ambiente terapéutico con los cuidados y soporte necesarios, siendo esto diferente para algunos derivados sintéticos donde los riesgos serían mayores. Sería importante identificar subpoblaciones que sean más susceptibles a efectos adversos y presenten mayor riesgo que quizás no estén representadas en los estudios disponibles. Si se demostrara que pudieran ser útiles terapéuticamente los tratamientos deberían aplicarse en un contexto médico adecuado debido al riesgo de trabajar con sustancias con potencial de abuso, existiendo el ejemplo del uso intranasal de ketamina en depresión en lugar de que el paciente tenga el aplicador en su poder. Sería interesante dejar de lado prejuicios, presiones sociales y políticas para poder desarrollar más conocimiento a través del estudio científico de estas sustancias que han sido utilizadas en tiempos y culturas tan diferentes a lo largo de la historia de la humanidad, muchas veces con fines religiosos, pero muchas otras con fines medicinales y curativos, evitando prejuzgarlas por la mala utilización que hicieron de ellas un grupo reducido de personas durante un par de décadas. Por otra parte sería importante conocer más sobre algo que tenga la potencialidad de generar una experiencia que muchas personas luego de haberlas utilizado una única vez en los estudios clínicos antes citados, califica esta como la experiencia más significativa de su vida, manteniendo en muchos casos esta valoración hasta años después (Griffiths et al., 2006) (Doblin, 1991). Podemos desestimar esto como la experiencia de alguien bajo la intoxicación de una sustancia o intentar entender estos estados y si es posible que personas en un ambiente psicoterapéutico adecuado puedan tener experiencias con una alta potencialidad de generar cambios beneficiosos en sus vidas, difíciles de alcanzar por otros medios y desarrollar efectos duraderos que ya no dependan de la utilización de estas sustancias. Bibliografía • Aghajanian, G. K. & Marek, G. J. (1997). Serotonin induces excitatory postsynaptic potentials in apical dendrites of neocortical pyramidal cells. Neuropsychopharmacology. 36, 589–599. • Alvano S et al. (2016). Trastornos del estado de ánimo y de ansiedad, aspectos neurobiológicos, clínicos y terapéuticos. p155 Sociedad Iberoamericana de Información Científica. • Baumeister D, Tojo LM, Tracy DK. (2015). Legal highs: staying on top of the flood of novel psychoactive substances. Ther Adv Psychopharmacol. 5(2):97-132. • Baumeister D, Barnes G, Giaroli G, and Tracy D. (2014). Classical hallucinogens as antidepressants? A review of pharmacodynamics and putative clinical roles. Ther Adv Psychopharmaco.l 4:156–169. • Beique, J. C., Imad, M., Mladenovic, L., Gingrich, J. A.& Andrade, R. (2007). Mechanism of the 5-hydroxytryptamine 2A receptor-mediated facilitation of synaptic activity in prefrontal cortex. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 104,9870–9875. • Berman, R. M. et al. (2000). Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol. Psychiatry. 47, 351–354. • Bhagwagar, Z. et al. (2006). Increased 5-HT2A receptor binding in euthymic, medication free patients recovered from depression: a positron emission study with [11C]MDL 100,907. Am. J. Psychiatry.163, 1580–1587. • Bouso JC, Palhano-Fontes F, Rodríguez-Fornells A, Ribeiro S, Sanches R, Crippa JA,Hallak JE, de Araujo DB, and Riba J. (2015). Long-term use of psychedelic drugs is associated with differences in brain structure and personality in humans. Eur Neuropsychopharmacol. 25:483–492. • Bouso JC, González D, Fondevila S, Cutchet M, Fernández X, Ribeiro Barbosa PC, Alcázar-Córcoles MA, Araújo WS, Barbanoj MJ, and Fábregas JM, et al. (2012). Personality, psychopathology, life attitudes and neuropsychological performanceamong ritual users of Ayahuasca: a longitudinal study. PLoS One.7:e42421. • Bronstein AC, Spyker DA, Cantilena LR Jr, Green JL, Rumack BH, and Heard SE. (2008).2007 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System(NPDS): 25th Annual Report. Clin Toxicol (Phila).46:927–1057. • Buchborn T, Schröder H, Höllt V, Grecksch G. (2014). Repeated lysergic acid diethylamide in an animal model of depression: Normalisation of learning behaviour and hippocampal serotonin 5-HT2 signalling. J EDITORIAL SCIENS // 17