Dr. Damián Pobihuszka resultados se tornaron más relevantes luego de la segunda sesión con sustancia activa (Gasser et al., 2014). Se realizó un seguimiento a los 12 meses manteniéndose los resultados y no encontrándose efectos adversos significativos, concluyendo que la psicoterapia asistida por LSD en pacientes con cáncer demostró ser segura y generar resultados positivos en cuanto a la ansiedad, manteniéndose estos a largo plazo (Gasser et al., 2015). Estos estudios demostrarían una marcada eficacia en reducir síntomas de distress psicosocial asociado a cáncer, requiriéndose estudios mayores y multicéntricos para observar si estos resultados se repiten en un número mayor de pacientes (Nichols, 2016). Por otro lado, cabe la pregunta si estos resultados podrían replicarse en poblaciones que sufren depresión mayor o trastornos por ansiedad sin padecer de cáncer o de otra enfermedad grave que amenace la vida. Otros estudios en humanos El primer reporte utilizando LSD para el tratamiento de la depresión fue realizado por Savage en 1952 utilizando dosis variables de esta sustancia diariamente durante un mes, sin grupo control, concluyendo que la mejoría lograda no era diferenciable a la que ocurría con solo psicoterapia. A partir de aquí prácticamente no hubo más reportes sobre el tema (Nichols, 2016). En 2015 se realizó un pequeño estudio abierto por Osorio et al. utilizando una única dosis de ayahuasca conteniendo DMT con seis pacientes con diagnóstico de depresión mayor de media a severa. Un día después de la ingestión de ayahuasca hubo una disminución significatica en HAM-D y Montgomery-Asberg Depression Rating (MADRS) del 62%, reduciéndose aún más al séptimo día, manteniéndose significativamente por debajo del nivel basal al día 21 (Osorio et al., 2015). Este es un estudio pequeño sin grupo control por lo que sería necesario observar si es replicable en un grupo mayor de pacientes y con un diseño a doble ciego controlado con placebo. Por otro lado, ayahuasca contiene además de DMT, harmina y harmalina que poseerían efecto inhibidor de la mono amino oxidasa pudiendo esto quizás contribuir en el efecto antidepresivo. En un estudio abierto sin grupo control con 12 pacientes con diagnóstico de trastorno depresivo mayor unipolar resistente se utilizaron dos sesiones con psilocibina 10 mg y 25 mg separadas por siete días. Se encontró respuesta en el 67% de los pacientes (n=8) a la semana y siete de ellos mantenían criterios de remisión. Además 58% (n=7) mantuvieron la respuesta por tres meses y 42% (n=5) se mantuvieron en remisión (Carhart-Harriset al., 2016). Hipótesis acerca de cómo podrían funcionar los alucinógenos serotoninérgicos en ansiedad y depresión Down-regulation de receptores 5-HT2A en corteza prefrontal La administración de dosis repetidas de alucinógenos serotoninérgicos lleva a una rápida tolerancia que se cree que es producida por la down-regulation del receptor 5HT2A (Halberstadt, 2015). La repetición de dosis consecutivas de LSD lleva a la pérdida de sensibilidad al día 4 y la de DOM (2,5-dimetoxi-4-metilamphetamina) al día 3 (Nichols, 2016) (Halberstadt, 2015). Luego de la aplicación de repetidas dosis de LSD en ratas se observa una disminución en la densidad de receptores 5- HT2A sobre todo en corteza prefrontal medial y corteza cingulada anterior (Gresch et al., 2005). Por otra parte, se ha encontrado un aumento en la densidad de receptores 5-HT2A en CPF en estudios posmortem (Shelton et al., 2008) e in vivo (Bhagwagar, et al., 2006) de pacientes deprimidos y estos se reducen luego del tratamiento con antidepresivos coincidiendo en tiempo con el inicio de la eficacia clínica (Sibille et al., 1997). Con respecto a la ansiedad en ratones knock out para el receptor 5-HT2A se observa una reducción de los comportamientos ansiosos medidos en diferentes modelos de ansiedad en animales (Weisstaub et al., 2006). Estos comportamientos ansiosos se observan nuevamente al reinstaurar el receptor en la CPF, por lo que se piensa que el receptor 5- HT2A podría modular la actividad de estructuras subcorticales como la amígdala (Weisstaub et al., 2006). Utilizando PET con [18F] altanserina para obtener imágenes del binding 5-HT2A en 83 voluntarios sanos se encontró que el rasgo de personalidad neuroticismo medido con NEO-PI-R (Revised NEO Personality Inventory) se correlacionaba positivamente con el binding 5-HT2A frontolímbico (Frokjaer et al., 2008). La correlación positiva más fuerte fue con dos componentes del neuroticismo: ansiedad y vulnerabilidad, este último relacionado con dificultades para enfrentar el estrés. Los autores hipotetizan que ya que el neuroticismo es un factor de riesgo para depresión, el alto binding 5-HT2A frontolímbico en sujetos sanos podría llevar a un estado depresivo cuando el sujeto es expuesto a estímulos estresantes (Frokjaer et al., 2008). Por lo anterior se piensa que la down-regulation de los receptores 5-HT2A en CPF podría subyacer algunos de los efectos de los alucinógenos clásicos sobre ansiedad y depresión (Vollenweider et al., 2010). Glutamato, BDNF y neuroplasticidad A partir de los noventa comenzaron a surgir algunos estudios utilizando el anestésico disociativo, antagonista NMDA ketamina en pacientes deprimidos observándose un efecto agudo importante con un 71% de los pacientes alcanzando respuesta (50% de reducción del score de HAM-D) en las primeras 24 h (Berman et al., 2000). Este efecto agudo se pensó que podía ser muy interesante sobre todo para pacientes con potencial suicida, ya que el índice de mortalidad podía reducirse con este rápido efecto sin tener que esperar el tiempo de latencia de los antidepresivos. La mayoría de los pacientes recayeron a las dos semanas y algunos respondieron a cinco dosis más de ketamina (Zarate et al., 2006). Se encontró que pacientes con una disminución en la activación de la corteza cingulada anterior (CCA) durante una tarea que involucraba working memory, un incremento en la activación de CCA durante una tarea que involucraba procesamiento emocional facial e historia familiar positiva de alcoholismo se asociaban a una más intensa respuesta sobre los síntomas depresivos de ketamina (Salvadore et al., 2010) (Phelps et al., 2009). Por otro lado la capacidad de esta sustancia de generar cuadros psicóticos transitorios, alteraciones cognitivas, en la presión arterial y su agonismo m que puede generar cuadros adictivos dificultaría su aplicación clínica (Alvano et al., 2016). La administración del antagonista NMDA ketamina en dosis subanestésicas incrementa la liberación de glutamato en CPFm (corteza prefrontal medial) junto con un aumento en la velocidad de disparo de las neuronas piramidales en esta área. Este efecto sería dado por el bloqueo de los receptores NMDA en interneuronas GABAérgicas en estructuras 12 // EDITORIAL SCIENS
Psicofarmacología 17:104, Junio 2017 corticales y/o subcorticales con la consecuente reducción del control inhibitorio de estas sobre las neuronas glutamatérgicas prefrontales (Moghaddam et al., 1997). El incremento de glutamato en CPFm contribuiría al efecto psicotrópico de ketamina y antagonistas AMPA tiene capacidad de abolir varios de los efectos conductuales en animales generados por esta sustancia (Zhang et al., 2007) (Moghaddam et al., 1997). El aumento en la liberación glutamatérgica generada por el bloqueo NMDA que ejerce ketamina llevaría a un incremento en la activación de receptores AMPA, pensándose que esto es crucial para el efecto de ketamina sobre la sintomatología depresiva, ya que el efecto de tipo antidepresivo desaparece si se utiliza un antagonista AMPA (Maeng et al., 2008). Varios estudios demostraron que la activación del receptor 5-HT2A post sináptico por alucinógenos serotoninérgicos lleva a un incremento en la activación de las neuronas piramidales de la capa V de la corteza prefrontal dependiente de glutamato (Aghajanian et al., 1997) (Puig et al., 2003) (Beique et al., 2007). Este incremento en la actividad glutamatérgica puede ser abolido por antagonistas 5-HT2A, pero también por antagonistas AMPA (Zhang et al., 2007). Se piensa que a pesar de sus diferentes modos de acción primario los alucinógenos serotoninérgicos y ketamina podrían ambos modular la neurotrasmisión glutamatérgica en circuitos prefronto-límbicos implicados en la psicopatología de la depresión (Vollenweider et al., 2010). Ambas sustancias aumentan la liberación de glutamato en CPF llevando a una mayor activación de las neuronas piramidales (Zhang et al., 2007). Tanto ketamina como psilocibina activan marcadamente áreas de la CPF incluyendo CCA (Vollenweider et al., 1997) (Gouzoulis-Mayfrank et al., 1999). De acuerdo con los modelos de regulación emocional se requiere una activación de la CPF incluida CCA para ejercer un control top-down sobre la emoción y las respuestas de estrés a través de conexiones con la amígdala y el raphe dorsal (Clark et al., 2009). Niveles reducidos de glutamato en CPF se asocian a una atenuada activación de estas áreas en respuesta a estímulos emocionales y esto ha sido reportado en pacientes con depresión (Sanacora et al., 2008) (Walter et al., 2009). El tratamiento con IRSS incrementa la conectividad entre CPF y amígdala, atenuando la activación de esta en respuesta a caras tristes en pacientes con depresión (Fu et al., 2004) (Sheline et al., 2001), por lo que se sugiere que la normalización de estas redes desreguladas podría ser importante en la recuperación de la depresión (DeRubeis, 2008). Dado que tanto psilocibina como ketamina incrementan los niveles extracelulares de glutamato en los circuitos prefronto límbicos en roedores y que sus efectos en pacientes deprimidos se extienden más allá de su efecto psicoactivo agudo se hipotetiza que la normalización de estas redes a través de mecanismos neuroplásticos dependientes de glutamato podría ser un mecanismo terapéutico común de estas drogas (Vollenweider et al., 2010). DOI genera un incremento en la expresión de mRNA para BDNF (brain derived neurotropic factor) en cortes de mCPF siendo esto consistente con el aumento en la liberación de glutamato y la activación de receptores AMPA luego de la estimulación del receptor 5-HT2A por parte de este alucinógeno (Gewirtz et al., 2002). Agonistas mGLuR2/3 suprimen y antagonistas mGLuR2/3 estimulan la expresión de mRNA inducida por DOI en mCPF (Gewirtz et al., 2002), lo cual es coherente con la dimerización 5-HT2A-mGLuR2 propuesta como uno de los posibles mecanismos de acción de los alucinógenos (Gonzalez-Maeso et al., 2008). Los alucinógenos serotoninérgicos generarían neuroplasticidad a través del agonismo 5-HT2A que aumentaría los niveles de glutamato prefrontal y este provocaría la activación de receptores AMPA y subsecuentemente elevaría los niveles de BDNF (Vollenweider et al., 2010). Es sabido que BDNF tiene actividad neurotrófica, sus niveles están descendidos en pacientes deprimidos y su nivel se normaliza luego del tratamiento con antidepresivos (Sen et al., 2008). Por otro lado, estudiando la relación de psilocibina y la neurogénesis hipocampal se encontró una más rápida extinción del miedo condicionado en ratas con un incremento en la neurogénesis en hipocampo utilizando una dosis baja de psilocibina (0.1mg/kg una vez por semana durante un mes) comparando con solución salina, 25I-NBOM (un derivado anfetamínico sintético) y ketanserina (Catlow et al., 2013), apoyando esto la posibilidad de que alucinógenos serotoninérgicos generen neurogénesis. Cambios en el procesamiento emocional sesgado asociado a depresión Cuando individuos deprimidos procesan estímulos negativos se observa una reactividad amigdalina más intensa (70% mayor) y más duradera (más de tres veces) que en controles sanos. Esta es una asociación lineal, si se presentan un gradiente de caras tristes se observa un gradiente creciente en la actividad amigdalina (Disner et al., 2011) (Surguladze et al., 2005). La hiperactividad amigdalina se asocia a un menor nivel de bienestar psicológico y puede mantenerse después de que el estímulo aversivo ya no esté presente (Disner et al., 2011) (van Reekum et al., 2007). Kraehenmann et al. (2015) utilizaron BOLD-fMRI (blood oxygenation level dependent functional magnetic resonance imaging) para evaluar los efectos de psilocibina (0.16mg/kg) vs. placebo, durante una tarea de procesamiento emocional en 25 sujetos sanos, focalizándose en la amígdala como área de interés. Psilocibina incrementó significativamente el afecto positivo sin modificar el afecto negativo. Aumentó los reportes de ánimo positivo sin incrementar la ansiedad. Psilocibina atenuó la actividad de la amígdala derecha ante estímulos negativos o neutros y la reactividad a estos fue menor luego del tratamiento con psilocibina que con placebo (Kraehenmann et al., 2015). La atenuación de la reactividad de la amígdala derecha en respuesta a un estímulo negativo se correlacionó significativamente en forma positiva con el humor positivo inducido por psilocibina. Estos hallazgos estarían en línea con otros modelos de acción antidepresiva que postulan que el descenso en la reactividad amigdalina es un cambio necesario asociado a la respuesta al tratamiento y a la remisión del disturbio neuroafectivo (Kraehenmann et al., 2015) (Outhred et al., 2013) (Pringle et al., 2011). Los autores concluyen que psilocibina podría tener el potencial de normalizar la hiperactividad amigdalina y el estado anímico en personas con depresión (Kraehenmann et al., 2015). Pacientes con diagnóstico de depresión mayor presentan una tendencia mayor a seleccionar estímulos negativos de la EDITORIAL SCIENS // 13
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