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106 - N Nuñez y col.

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Depresión unipolar resistente: revisión sobre sus aspectos diagnósticos y terapéuticos. Parte II - Dr. Nicolás Nuñez, Dr. César Casin, Dra. María Laspiur, Dra. Jacqueline Nuñez, Dra. Juana Rodriguez, Dr. Norberto Zelaschi, Dr. Luis Zieher

Nicolás Nuñez, César Casin, María Laspiur, Jacqueline Nuñez, Juana Rodriguez, Norberto Zelaschi, Luis Zieher generaron controversias sobre su aplicación en forma bilateral o unilateral resaltando una mayor efectividad para esta última (Sackeim et al., 1993). Pese a la demostrada efectividad en las indicaciones precisas (Fink, 1996) y las altas tasas de remisión para los tratamientos agudos, este procedimiento continua generando controversias que se extienden en la opinión pública (Janicak & Dowd, 2009). La estimulación magnética profunda es uno de los procedimientos existentes más invasivos. Generalmente, es un procedimiento de último recurso luego del fracaso farmacológico y de otras terapias de neuroestimulación (George et al., 2007). La evidencia para esta técnica no es concluyente, ya que algunos estudios en los cuales se examinó el uso de la estimulación magnética transcraneal profunda (EMTp) en pacientes con depresiones resistentes y estimulación del estriado ventral no demostraron una diferencia significativa en la respuesta terapéutica al final de las 16 semanas de tratamiento (Dougherty et al., 2015). Otra de las técnicas es la estimulación del nervio vago (ENV). Generalmente, se utiliza en forma adyuvante luego de la ausencia de respuesta a cuatro o más antidepresivos (Shelton et al., 2010). Un estudio reportó resultados positivos en 59 pacientes con depresiones resistentes a lo largo de un tratamiento de fase aguda de 10 semanas. Los autores demostraron que un 30.5% alcanzaron una respuesta terapéutica mientras que un 15.3% cumplieron criterios de remisión (Rush et al., 2000). La CANMAT recomienda el uso de este tratamiento como tercera línea luego de la TEC (Kennedy et al., 2009). Es importante resaltar que si bien se piensa que los efectos de la terapia pueden tener un efecto antidepresivo retardado en la mejoría clínica, no se debe desestimar la acción conjunta con los antidepresivos pudiendo contribuir a las tasas de remisión y respuestas alcanzadas. Últimamente la terapia de convulsiones magnéticas fue también reportada en la bibliografía como otra de las terapias con un perfil benigno de efectos adversos y con cierta efectividad en pacientes con depresiones resistentes (Kosel, Frick, Lisanby, Fisch, & Schlaepfer, 2003), pero aun necesitando de mayores ensayos. Finalmente, ante el fracaso de las técnicas mencionadas previamente las opciones se reducen a los procedimientos ablativos incluyendo técnicas neuro-quirúrgicas como la cingulotomía anterior o la capsulotomía anterior entre otras. Algunos autores mencionan que existirían algunos beneficios terapéuticos con las mismas. Tratamientos psicoterapéuticos Muchos de los estudios acerca de la efectividad de las distintas psicoterapias para las depresiones resistentes son no concluyentes, y existen pocos estudios debido a la ausencia de grupos comparativos, resultando en variaciones significativas debido a la heterogeneidad de las muestras. Algunos resultados interesantes provenientes del STAR*D en los cuales demostraron que en el nivel 2 aquellos pacientes que optaron por la terapia conductual alcanzaron tasas de remisión equivalentes a las observadas en el grupo del tratamiento farmacológico ya sea en forma de un cambio de antidepresivo (31% vs 27%) o como potenciación (31% vs 33%). Sin embargo, el tiempo en obtener la remisión fue mayor en el grupo en tratamiento psicoterapéutico (55 días vs 40 días respectivamente). Un metaanálisis de 25 estudios aleatorizados encontró que los tratamientos psicológicos fueron mejores que el tratamiento usual en prevenir la recaída y recurrencia (NNT=5) siendo más efectivos que los antidepresivos (NNT=13) (Biesheuvel-Leliefeld et al., 2015). Sin embargo, el estudio Cochrane demostró que las distintas terapias psicológicas para la depresión moderada y severa muestran una baja efectividad siendo necesario modificaciones en los aspectos metodológicos para poder ejercer una alta recomendación basada en la evidencia (Shinohara et al., 2013). Tratamientos experimentales para las depresiones resistentes Durante los últimos años el auge de los fármacos con propiedades glutamatérgicas aumentó en la propuesta para combatir a las depresiones resistentes tal como es el caso de la ketamina y el riluzole y algunos extractos herbales con propiedades glutamatérgicas como el radix Polygalae. La ketamina, un anestésico general que actúa como antagonista del receptor de glutamato N-metil-d-aspartato (NMDA), induce una mejoría de rápido comienzo y de corta duración, actuando en los síntomas depresivos y suicidas en pacientes con depresión, así como reduciendo el dolor crónico. Un ensayo controlado en el cual se incluyó a 18 pacientes con diagnóstico de depresión mayor (resistente) fueron tratados con una sola dosis intravenosa (IV) de etamina (0.5 mg/kg) o placebo siendo evaluados con escalas conductuales (HAM-D21) a los 40, 80, 110 y 230 minutos y al 1, 2 ,3 y 7 día post dosis. Los resultados arrojaron que los pacientes que recibieron ketamina mostraron una mejoría luego de 110 minutos en comparación con aquellos que recibieron placebo sosteniéndose este efecto a una semana post dosis. Agregan, que un 71% de los pacientes que recibieron ketamina a las 24 horas obtuvieron criterios de respuesta terapéutica y un 29% alcanzó criterios de remisión (Zarate et al., 2006). Este efecto antidepresivo de la ketamina fue sostenido por una revisión sistemática que concluyó con altas tasas de disminución de síntomas depresivos resultando con un NNT entre 3-5 (McGirr et al., 2015). Asimismo, Best & Griffin sostienen que existiría una mayor efectividad cuando la ketamina es combinada con los tratamientos de neuroestimulación (EMT) respecto a la monoterapia con ETM (Best & Griffin, 2015). Una de las principales preocupaciones resulta en la posibilidad de sostener los efectos antidepresivos en el tiempo mayormente debido a sus efectos adversos así como fenómenos relacionados a la tolerancia y dependencia. Así también, en ensayos abiertos, el riluzole demostró disminuir la sintomatología depresiva luego de dos semanas de tratamiento en pacientes con depresiones resistentes (Sanacora et al., 2007). 18 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 17:106, Octubre 2017 Respecto al papel de la inflamación y la inmunidad en los trastornos depresivos resistentes varios estudios demostraron el aumento de la inter-leukina 6 y el factor de necrosis tumoral (TNF) (Powell et al., 2013). Los ensayos clínicos que evaluaron el rol de los antagonistas de TNF (infliximab) reportaron resultados modestos sin una mejor respuesta respecto al placebo. Sin embargo, aquellos pacientes quienes tenían TNF aumentado previamente habrían mejorado en mayor medida que aquellos pacientes quienes no tenían TNF elevado (Raison & Miller, 2011; Raison et al., 2013). Actualmente, el papel de las sustancias psicoactivas fue propuesto por algunos autores, sea el caso de la psilocibina, ácido lisérgico (LSD) y otros derivados de la feniletilamina, como estrategia terapéutica para diversos trastornos, incluyendo los trastornos afectivos, el alcoholismo y trastornos de ansiedad (dos Santos et al., 2016). Un ensayo evaluó a 12 pacientes diagnosticados con depresión unipolar resistente severa quienes recibieron dos dosis de psilocibina (10 y 25 mg separadas por una semana). Se evidenció una mejoría sintomática evaluada por la escala (QIDS) desde la semana 1 a 3 meses post dosis. Reportan que a la semana del tratamiento hubo una reducción significativa de síntomas depresivos que se sostuvieron en el tiempo, incluso en la evaluación a los tres meses (Carhart-Harris et al., 2016). Conclusión Mediante esta revisión hemos intentado brindar un enfoque acerca de las estrategias farmacológicas y no farmacologías en la terapéutica de las depresiones resistentes. Hemos sintetizado que ante pacientes severos, el cambio a un antidepresivo dual (venlafaxina) sería una estrategia efectivo así como la potenciación con antidepresivos (mirtazapina). Respecto a la potenciación con antipsicóticos de segunda generación la evidencia es robusta, pero se necesitan de mayores estudios aleatorizados controlados que comparen y evalúen la respuesta terapéutica de estos frente a las combinaciones anteriormente mencionadas así como también la comparación con estabilizadores del ánimo. Actualmente, no existe evidencia sobre un abordaje farmacológico inicial con estabilizadores del ánimo (ácido valproico) y el uso de antidepresivos. Una interesante propuesta sería evaluar si aquellos pacientes que obtuvieron una respuesta terapéutica parcial constituyen un grupo distinto dentro de las depresiones resistentes de acuerdo con los modelos de estadificación previamente analizados (con su grado de resistencia). Estos distintos subgrupos (constituidos por muestras más homogéneas) tal vez pueden ser categorizados por su severidad (cuantificada por el modelo de estadificación Maudsley) y respuesta terapéutica, requiriendo una potenciación farmacológica específica de acuerdo con el grupo y un tratamiento incisivo inicial. De acuerdo con lo previamente expuesto, es evidente la problemática nosológica –terapéutica de las depresiones resistentes requiriendo una mayor atención. Según las distintas estrategias, surgen nuevos posibles blancos farmacológicos tales como el caso de los agentes glutamatérgicos, psicoestimulantes y el auge por las terapias de neuroestimulación. Sin embargo, comprendemos que el mayor problema es conceptual, en su definición y caracterización dentro de los trastornos depresivos, necesitando de un tratamiento personalizado teniendo en cuenta las características del paciente. Otro de los puntos que hemos abordado es que pese a los diversos tratamientos existen grandes dificultades en lograr la remisión impidiendo en la mayoría de los casos una recuperación funcional global. Este punto refleja la compleja naturaleza de esta entidad, su alta cronicidad y la gran cantidad de síntomas residuales que perpetua las altas tasas de disfuncionalidad y mortalidad asociadas con el trastorno. Uno de los puntos clave a considerar es si las depresiones resistentes constituyen per se una identidad propia fenotípicamente distinta a las depresiones unipolares no resistentes, o así como también una forma inversa de las depresiones bipolares pudiendo constituir otro puente entre el espectro unipolar-bipolar, como es el caso de los estados mixtos. Estas distinciones diagnósticas y la posibilidad de subtipos dentro del espectro depresivo podrían modificar los consensos actuales de tratamiento. Concluimos en la espera de nuevos ensayos clínicos aleatorizados que incluyan componentes genéticos, biomarcadores así como estudios multidisciplinarios que incluyan también ramas de la inteligencia artificial- aprendizaje automático (machine learning) con el fin de desarrollar técnicas que puedan acercarnos hacia la verdadera nosología / neurobiología para poder definir y abordar adecuadamente a las depresiones resistentes. Bibliografía • Barbosa, L., Berk, M., & Vorster, M. (2003). A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of augmentation with lamotrigine or placebo in patients concomitantly treated with fluoxetine for resistant major depressive episodes. Journal of Clinical Psychiatry, 64(4), 403-407. • Bauer, M., & Döpfmer, S. (1999). Lithium augmentation in treatment-resistant depression: metaanalysis of placebo-controlled studies. 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