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108 - E Carranza Vélez - Febrero 2018

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Neuroesteroides: modulación de receptores y blancos farmacológicos. Foco en esquizofrenia. Parte 1 - Dra. Estela Carranza Vélez

Dra. Estela

Dra. Estela Carranza Vélez el entorno, anhedonia, entre otros. c) Los cognitivos: déficit de la memoria trabajo, déficit en el desplazamiento atencional (shifting), estereotipias cognitivas (reiteración de iguales estrategias ante diferentes desafíos, menor despliegue discursivo, rigidez del pensamiento, pensamiento literalizado, neologismos, entre otros). Las tres dimensiones mencionadas influyen en diversos aspectos de la actividad mental, como pensamientos, emociones, percepción, memoria, funciones ejecutivas y conductas. Todo ello genera un progresivo empobrecimiento o declinación del funcionamiento global, que genera la falta de autonomía de los pacientes. La etiología de la EZ es probablemente múltiple. Múltiples influencias genéticas (expresión fenotípica en parientes de 1° y 2°) y epigenéticas (malnutrición, uso de tóxicos, infecciones, attachment disfuncional), produciría lesiones cerebrales que ocurren durante el tiempo peri-natal. Además, ciertas experiencias durante la etapa temprana del “apego” podrían generar cambios en el neurodesarrollo y en la plasticidad neuronal (Weaver IC. et al., 2004). Existirían, entonces, alteraciones dentro del marco del neurodesarrollo tanto en los tiempos prenatales como posnatales, genéticos y epigenéticos en ambos períodos que alterarán la migración celular, la conectividad y la conformación de redes sinápticas necesarias para el logro de un óptimo procesamiento de la señalización del SNC. Todo lo anterior genera alteraciones anatómicas y funcionales de la comunicación y de la conectividad neuronal. La plasticidad neuronal da cuenta de la capacidad de cambio de la red neuronal modulable en función de los acontecimientos. La falla en la neuroplasticidad en períodos críticos del desarrollo puede hacer emerger la fisiopatología de la enfermedad. En este sentido la corriente que sostiene la importancia del desarrollo epigenético del cerebro en la gestación de alteraciones posteriores, postula una modulación de la expresión génica dependiente de la actividad, que explicaría las alteraciones de la EZ (Weaver IC. et al., 2004). Alteraciones de la corteza prefrontal en la EZ La posibilidad de una patología de la corteza prefrontal en la EZ ha sido un modelo de investigación que podría explicar las múltiples alteraciones de la EZ. Los estudios neuropsicológicos han demostrado que los déficits más consistentes y pronunciados ocurren en las funciones ejecutivas, en la memoria y en la atención. Las funciones ejecutivas corresponden a las capacidades mentales necesarias para formular un objetivo, planificar, ejecutar y monitorear acciones para lograr ese objetivo e intervendrían en la realización de “tareas complejas”. Las funciones ejecutivas dependen de un correcto funcionamiento de la corteza prefrontal y de las estructuras relacionadas, generándose un procesamiento en serie y en paralelo, cortico-cortical y cortico-subcortical. Los déficits cognitivos están presentes desde el inicio de la enfermedad, aunque no se expresen manifiestamente como la conocemos en la edad puberal o adolescente. Estas manifestaciones “pre-mórbidas” reflejan la dimensión cognitiva que antecede a las dimensiones positiva y negativa, por lo cual se la denomina “encefalopatía estática” (Fuller R. et al., 2002). Este falso (-) negativo, constituye el conocido período premórbido, preclínico o presintomático, pero en el cual ya se presentan subclínicamente signos de déficit cognitivo, que constituirían la base neuro-cognitiva necesaria de vulnerabilidad para que ante el desafío que la adolescencia impone, el sujeto esté en insuficientes condiciones psíquicas para un buen afrontamiento y constitución de conductas adaptativas, sucumbiendo al “brote” o quebranto de su frágil psiquismo. Los signos y síntomas de déficit, no serían progresivos y reflejarían un compromiso de la CPF, especialmente en sus conexiones con el lóbulo temporal medial, con estructuras subcorticales y con la corteza parietal de asociación. Específicamente se ha propuesto que los déficits cognitivos en la EZ serían secundarios a alteraciones de la conectividad de las redes neurales cortico-sucortical o cortico-corticales. Se ha conceptualizado que la EZ sería un trastorno de la conectividad que involucra a los sistemas corticoestriato-tálamo-corticales, con subcircuitos involucrados que implican procesamiento en paralelo, como los circuitos prefronto-temporales, prefronto-talámicos-cerebelares y prefronto-parietales. Las disfunciones en diferentes redes neurocognitivas explicarían la diversidad de síntomas en la EZ. Una hipótesis interesante que intenta unificar los trastornos de conectividad en los diferentes sistemas, sugiere que la EZ sería un trastorno de las redes cognitivas de las cortezas de asociación heteromodales, es decir, la corteza prefrontal dorsolateral (CPFDL), la temporal superior y las parietales inferiores. Estas estructuras están interconectadas de manera extensa con estructuras límbicas y subcorticales (Papaleo R., 2011). Se repasarán los posibles endofenotipos en la fisiopatología de la EZ, para poder articular, cómo los neuroesteroides podrían ejercer funciones jerárquicas o secundarias en esta enfermedad. Neuropatología gabaérgica en la EZ La Ez se asociaría a una reducción de la población de interneuronas GABA. Además es posible que surjan cambios compensatorios en subpoblaciones neuronales GABA para enmascarar los cambios en diferentes subtipos. También se han descripto reducciones de interneuronas GABA, en el trastorno esquizoafectivo en el trastorno bipolar y en la depresión mayor (Benes y Majkowska citado por Kristal). Las alteraciones ocurren en las interneuronas de tipo cesto (basket) y las candelabro (chandelier). Ambos tipos neuronales contienen una proteína fijadora de (CA ++ ), la parvalbúmina, y hacen sinapsis en la región perisomática de las células piramidales. Los estudios neurofisiológicos indican que estas neuronas poseen un firing (disparo neuronal) de alta frecuencia (fast-spiking) y hacen blanco en el segmento inicial del axón de las células piramidales que cumplen un rol clave en las propiedades de disparo de las redes neuronales y en particular las oscilaciones gamma (30-100Hz) (Zieher y Brió, 2009). Los receptores GABA A son hallados en las sinapsis que median respuestas a las benzodiacepinas. Estos receptores median respuestas fásicas con alta conductancia al cloro, en virtud de su exposición a pulsos breves (10ms) llegando a la saturación (≥1mM), durante el disparo de las neuronas GABA. En contraste, los receptores extrasinápticos, no responden a las benzodiacepinas, pero si a los neuroesteroides y agonistas benzodiacepínicos inversos. Estos receptores expresan subunidades a4 y a6, y contienen subunidades d en vez de g. Comprenden una pequeña minoría y tienen mayor afinidad para el GABA, sin embargo, están expuestos a niveles relativamente bajos del neurotransmisor (

Psicofarmacología 18:108, Febrero 2018 ción GABAérgica (Stell y Mody, 2003). Además, estos receptores presentan mayor afinidad a los NE que a las benzodiacepinas. Las alteraciones en el desarrollo y la distribución de las interneuronas GABA, estarían relacionadas a la reducción de la expresión génica o epigenética de la lipoproteína reelina. Esta lipoproteína estaría implicada en la migración y desarrollo cortical. En particular, podría tener importante influencia sobre las neuronas GABA. En modelos animales se producen muchas de las características relacionadas con la EZ: incluyendo el déficit de la migración neuronal, expresión reducida de la decarboxilasa del ácido glutámico (GAD), y reducción del número de espinas dendríticas (Costa et al., 2001). Diferentes hipótesis sugieren que la EZ podría estar asociada a cambios en la composición de las subunidades del receptor GABA A , como también en la densidad de los receptores. Un aumento de los receptores sensibles a los neuroesteroides podría ser congruente con la disminución de los niveles de Allo en tejido de CPF de individuos con EZ (Marx et al., 2006). Debido a que la GAD 67 y la reelina se coexpresan en las neuronas GABA y estarían down regulados en la EZ, se sugiere que los individuos que padecen esta enfermedad, podrían expresar alteraciones relacionadas con el déficit GABAérgico y sus funciones sobre las neuronas piramidales. También es consistente la evidencia que el déficit en la expresión de la GAD 67 es más pronunciado entre las subpoblaciones de interneuronas que también expresan ARNm para la subunidad NR2A del receptor NMDA (Woo et al., 2004). Las espinas dendríticas de las neuronas piramidales, como consecuencia del déficit gabaérgico, están reducidas. Debido a que las espinas dendríticas están inervadas por terminales de los axones glutamatérgicos, muy probablemente, esta reducción de las espinas dendríticas, se traduciría en un déficit funcional de la transmisión glutamatérgica. Las modificaciones plásticas de los circuitos neuronales dependen del tono de la transmisión gabaérgica, y es probable que la disfunción GABA, esté en la raíz del déficit de la plasticidad sináptica de la EZ. Por lo tanto, una posible vía para el tratamiento de la EZ podría ser el abordaje del déficit funcional GABA (Costa et al., 2004). Las causas de la hipofunción de los receptores NMDA en la EZ son muy variadas, como sería de esperar en un trastorno que involucra muchos genes. Las posibilidades incluyen: - Reducción de las concentraciones de los coagonistas glicina y D-serina. La subunidad NR1posee un sitio de fijación para la glicina que debe estar ocupado por glicina o D-serina, para que el canal NMDA se abra en presencia de glutamato. A la glicina y la D-serina se las denomina coagonistas. - Niveles elevados de antagonista endógeno como NAAG o ácido kinurénico. - Expresión o tráfico reducido de canales NMDA. Si la hipofunción de los receptores NMDA contribuye a la sintomatología de la EZ, el tratamiento con agonistas del sitio de glicina, tendría que reducir los síntomas. Durante la última década se han realizado, más de una docena de ensayos clínicos controlados contra placebo utilizando un agonista del sitio de glicina, incluyendo la D-cicloserina, la glicina y la D-serina. Los estudios se han realizado en pacientes esquizofrénicos que recibieron medicación antipsicótica simultáneamente. Las observaciones en la mayoría de los ensayos revelaron reducción de la sintomatología negativa (Lisman et al., 2008, Keefe et al., 2011). La Preg S, un metabolito de la pregnenolona, podría intervenir en el aumento del tráfico de receptores NMDA a la superficie (Keefee et al., 2011). El estado de hiperdopaminergia y el rol del hipocampo La dopamina es el primer sistema neurotransmisor estudiado que está fuertemente implicado en la EZ. Las drogas antagonistas D2 han demostrado eficacia en la reducción de la sintomatología positiva de la enfermedad y el tratamiento estándar se basa en este antagonismo. Un importante avance en la comprensión de las interacciones de los neurotransmisores en la EZ fue el hallazgo que el estado de la hiperdopaminergia era una resultante de la hipofunción NMDA que estimula la liberación de dopamina en modelos animales y los seres Figura 6 Alteraciones en receptores glutamatérgicos en la esquizofrenia Tras varias observaciones se desarrolló la hipótesis en la que los receptores NMDA, específicamente en las proyecciones corticoencefálicas, podrían ser hipoactivos en la EZ. La incapacidad de los antagonistas de los receptores D2 para bloquear la psicosis producto de la ketamina, proporciona una fuerte evidencia de que existen algunas formas de psicosis que no dependen de la activación de estos receptores. Esta observación es la que justifica la búsqueda de drogas antipsicóticas que podrían funcionar a través de otros mecanismos (Kristal y Moghaddam, 2011). Mientras que los antagonistas de los receptores NMDA aumentan los niveles de dopamina extracelular en corteza límbica, la psicosis ketamínica no parece ser bloqueada por pretratamiento agudo con haloperidol u olanzapina. El tratamiento crónico con clozapina, pero no haloperidol, vela el empeoramiento de los síntomas producidos por la administración de ketamina en pacientes con EZ (Krystal y Moghaddam, 2011). EDITORIAL SCIENS // 15

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