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108 - E Carranza Vélez - Febrero 2018

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Neuroesteroides: modulación de receptores y blancos farmacológicos. Foco en esquizofrenia. Parte 1 - Dra. Estela Carranza Vélez

Dra. Estela

Dra. Estela Carranza Vélez de la ansiedad, susceptibilidad a las convulsiones, depresión y baja sensibilidad a las benzodiacepinas. c) Modulación de receptores NMDA y plasticidad sináptica por NE Las sinapsis glutamatérgicas constituyen el sistema de neurotransmisión excitatoria rápida más abundante en el SNC de los mamíferos. El interés manifiesto en este sistema de neurotransmisión reside en los fenómenos de plasticidad sináptica y en los procesos de aprendizaje y memoria que se explican por estos fenómenos (Alvano y Bauleo, 2004). Si bien se ha descripto que los NE podrían modular de distinta forma los receptores excitatorios ionotrópicos y metabotrópicos, estudiaremos especialmente los receptores NMDA, sobre los cuales influye el metabolito de la pregnenolona, la pregnenolona sulfato (PregS). El receptor NMDA juega un rol central en los procesos fisiológicos, long term potetiation (LTP) y long term depression (LTD) en el hipocampo, y en la sinaptogénesis y la plasticidad sináptica. Este receptor es un tetrámero que puede estar integrado por diferentes combinaciones de 7 subunidades: NR1; NR2 (A-D); NR3 (A-D). Se estructura en su conjunto como un canal permeable al CA 2+ . Los receptores NMDA funcionales generalmente se forman por heterotetrámeros integrados por dos dímeros conformados por las subunidades NR1-NR2. Cada subunidad NR1 posee un sitio de unión para glicina, y cada subunidad NR2 posee un sitio de unión para el glutamato (Bondolfi, 2014). La subunidad N2A se encuentra primariamente en la sinapsis y es requerida para la supervivencia celular y la plasticidad sináptica ligada al LTP. La subunidad NR2B se encuentra localizada en sitios extrasinápticos, se vincula al LTD y la muerte neuronal en condiciones patológicas. Las diferentes subunidades del receptor NMDA pueden interactuar con distintos complejos de señalización, los cuales regulan el número y función de los receptores. El dominio C-terminal regula la interacción del receptor con una variedad de proteína citosólicas, que determinan el tráfico intracelular y la localización de los receptores NMDA (Bondolfi, 2014). La mayoría de los neuroesteroides son moléculas hidrófobas neutras, la PregS es una molécula cargada negativamente de un éster sulfato, con capacidad para ser almacenada y liberada selectivamente (Smith et al., 2014). La PregS podría mejorar la activación de los RNMDA que contienen subunidades NR2A y NR2B, pero inhibe las subunidades NRC y NTD. Una rápida mejoría en las funciones NMDA ocurre en segundos, consistente con la modulación alostérica de los RNMDA. Análisis utilizando RNMDA recombinados expresados en Xenopus laevis oocytes han hallado un posible sitio de unión para la PregS dominio en la subunidad NR2. Explorando los efectos de la PregS in vivo se hallaron procesos que en concentraciones nanomolares liberan dopamina de los sinaptosomas estriatales. En general la PregS tiene un efecto excitador sobre la neurotransmisión, incluyendo un aumento en el glutamato, la glicina, la liberación de dopamina, la potenciación de GMPC producto de la activación de los receptores NMDA y la potenciación del LTP. Sin embargo, el efecto de la PregS sobre la transmisión sináptica no siempre es clara. Por ejemplo, en hipocampo de rata la PregS potencia el LTP, mientras que en la corteza prefrontal medial de la rata, PregS inhibe el LTP. No es sorprendente que el efecto de PregS en pruebas de comportamiento de la memoria también es complejo, ya que los resultados dependen del modo de medición en las pruebas como del sitio de inyección de la PregS. La existencia de múltiples objetivos pre y post-sinápticos complejiza el efecto Figura 3 Neuroesteroides: modulación local de sinapsis inhibitoria Una representación esquemática de una sinapsis inhibitoria y la modulación neuronal por los NE liberados localmente. El neurotransmisor GABA que se libera de las vesículas activas, rápidamente activa una familia de receptores post-sinápticos GABA A , que da lugar a una corriente post-sináptica inhibitoria transitoria de tipo miniatura (respuesta fásica). Los NE que se liberan localmente a partir de las neuronas o células gliales prolongan la caída de la respuesta, mejorando así, la inhibición sináptica. Además, ciertas neuronas contienen receptores GABA extrasinápticos, que son activados por bajos niveles circulantes de GABA, que provoca una corriente de fondo “tónica”. Esto se manifiesta bajo voltaje-clamp, como una corriente “ruidosa”. La administración del antagonista del receptor GABA, bicuculina, induce el cierre de estos receptores extrasinápticos. Podría tener influencia considerable sobre la descarga neuronal y en algunas neuronas es mejorada selectivamente por bajas concentraciones de NE, que tienen poco efecto sobre la respuesta fásica, que está mediada principalmente por receptores sinápticos. 10 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 18:108, Febrero 2018 global de la PregS sobre la transmisión sináptica. Por lo tanto, cualquier modelo de trabajo sobre el efecto de PregS en la sinapsis, tendría que tener en cuenta varios sitios potenciales de acción para esta molécula, cada uno con una afinidad única y efecto máximo que contribuye a la respuesta global que tendría sobre la sinapsis. Además, si se le agrega la complejidad adicional que resulta de los efectos en la red neural en diferentes vías neuronales, puede reducir el valor predictivo de los diseños experimentales (Smith et al., 2014). El reporte realizado por Kostakis y colaboradores, da cuenta de cómo la PregS estimula la eficacia del RNMDA mejorando el tráfico de receptores a la superficie celular. Esto ocurriría por una vía dependiente de la señalización intracelular de Ca 2+ , pero no de la activación del RNMDA y la entrada de Ca 2+ vía receptor. En cambio la PregS parecería que libera Ca 2+ intracelular vía toxina pertussi (PTx) y un camino dependiente de la fosfolipasaC (PLC). Además de la modulación ionotrópica, los receptores NMDA son capaces de regular su expresión sobre la membrana neuronal a través de un modo no canónico que utiliza una vía de traducción más típica de los receptores acoplados a proteína G (Smith et al., 2014). d) Receptores sigma 1 El grupo de Dr. T. Maurice y colaboradores han trabajado intensamente en los efectos de los esteroides que involucran la activación del receptor Sigma 1. Este receptor ha sido clonado en varias especies. Se expresa ampliamente en el SNC (neuronas y oligodendrocitos) y en el SNP. El receptor Sigma 1 es una proteína atípica, que se identificó en primera instancia, como un receptor opiáceo. Luego se lo asoció al sitio de la fenciclidina (PCP) del receptor NMDA, y finalmente con un receptor de membrana distinto a los demás. Numerosos ligandos con alta afinidad al Sigma 1 receptor han sido descriptos como moduladores del mismo, tales como los NE progesterona y Preg S que actúan como antagonista y agonista respectivamente. Se han descripto efectos vinculados al aprendizaje y memoria, al estrés y la ansiedad; así como la participación en mecanismos vinculados a la adicción y la psicosis (M. Vallée, 2015). e) Microtúbulos Baulieu y colaboradores han encontrado un target intracelular para la pregnenolona, la conocida proteína microtubular (MAP). La MAP está involucrada en la actividad de mantener la estructura, controla el balance entre la rigidez y la plasticidad en los procesos neuronales, y también en otro rol, más funcional, como lo es el pasaje bidireccional de distintos elementos de la neurona (Tucker, 1990). La PREG se une de manera específica a la proteína microtubular tipo 2 (MAP2), y actúa como agonista de una familia de proteínas que se expresan en los cuerpos neuronales, las dendritas y los axones, donde modulan el ensamblaje y la estabilización microtubular. En investigaciones básicas realizadas en roedores, la PREG podría acelerar la polimerización microtubular e incrementar la formación microtubular. Así, las acciones de la Preg en los microtúbulos sugiere su potencial rol en el neurodesarrollo, en los fenómenos de plasticidad neuronal, en los proceso de envejecimiento y en la depresión. En este último trastorno, se sugiere que la proteína MAP2 en el hipocampo tendría un rol fundamental (M. Bianchi et al., 2005, 2009). f) Receptor CB1 Recientemente se ha descubierto que la PREG tiene la capacidad de reducir los efectos cannabinoides mediados por el receptor CB1. Este receptor se expresa de manera amplia en el cerebro y es el principal target del mayor componente de la Cannabis Sativa, delta 9 tetrahidrocanabinol (Svizenská et al., 2008). La Preg es un modulador alostérico negativo del receptor CB1. Así se cree que la Preg podría modular procesos relacionados con la actividad de CB1, que forman Figura 4 Modelo de una vía de transducción de señales para la respuesta a la Preg S sobre la potenciación del receptor NMDA. El diagrama ilustra las vías intracelulares en las que participa la Preg S estimulando del tráfico del RNMDA a la superficie celular, a través de un mecanismo vía proteína G no canónico PLC-, Ca2+-, y por mecanismo PKC-dependiente, DAG, diacylglycerol; IP3R, IP3 receptor; PIP2, phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate. Tomado de Kostakis et al., 2013. EDITORIAL SCIENS // 11

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