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110 - D Serrani - Agosto 2018

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Enfermedad mental, sobrepeso, obesidad y su tratamiento. Parte 2. Dr. Daniel Serrani

Dr. Daniel

Dr. Daniel Serrani respondido a la dieta y/o ejercicio. Se administra a corto plazo en monoterapia para obesidad, y también se lo ha empleado para reducir el craving por cocaína y aliviar el dolor de artritis de rodilla. La dosis habitual es de 25 mg tres veces al día; 75 mg al día de una formulación de liberación controlada) con una eficacia y seguridad similar a la de la fentermina. En un estudio aleatorizado los participantes obesos que recibieron un dosis de 75 mg de dietilpropión durante 6 meses tuvieron una reducción del peso corporal del 9,8 % y del 10,6% y al cabo de 6 y 12 meses de tratamiento, respectivamente en comparación con el 3,2% del grupo placebo. En un metaanálisis de 9 estudios con un reducido número de pacientes y un seguimiento de entre 6 y 52 semanas, dietilpropión (75 mg/d) producía una pérdida media de peso de 6,5 kg (3 kg con placebo) (48). Tanto fentermina y dietilpropión también producen una reducción de peso significativa cuando se utilizan de forma intermitente (en meses alternos). Sus efectos adversos incluyen aumento (leve) de la frecuencia cardiaca o la presión arterial y, por ello, es una buena opción para los pacientes con presión arterial alta. Otros efectos adversos incluyen mareos, sequedad de boca y estreñimiento. Otros como euforia, temblores musculares o dificultad para dormir se observaron en un 3%. Como efectos adversos mayores se mencionan accidente cerebrovascular y ataques isquémicos transitorios, ginecomastia y en algunos casos se desarrolla psicosis de tipo orgánico. Debido a su potencial adictivo no debe prescribirse a personas con antecedentes de abuso de drogas, especialmente debido al desarrollo de tolerancia a las acciones estimulantes de la droga. El dietilpropión no está recomendado para uso en niños menores de 12 años. Al interactuar con alcohol aumenta las sensaciones de estimulación, con IMAO está contraindicada, dado que puede producir crisis hipertensivas graves, además la administración posterior o previa a un IMAO debe hacerse mínimo con 14 días de intervalo entre ambos fármacos. Con bloqueadores beta puede estimular receptores a-adrenérgicos y amplificar los efectos colaterales asociados a su estimulación. Con antidepresivos tricíclicos se pueden presentar arritmias cardiacas, retención urinaria, constipación. Con fenotiazinas atenúan o anulan sus efectos. Con digital causa arritmias. No debe administrarse durante el embarazo ni lactancia. Benzafetamina (N-Benzil-N, a-dimetilobenzenoetanamina): se transforma en el organismo en anfetamina y metanfetamina, por lo que presenta el riesgo de abuso (pertenece al grupo III del U.S. Controlled Substance Act). Se administra en dosis de 25 y 50 mg 1-3 veces al día, en dos estudios de 12 semanas de duración producía una pérdida de peso similar al de la fentermina (35). La fendimetrazina (35 mg 2-3 veces al día; 105 mg por la mañana de una formulación de liberación retardada) presenta una eficacia y seguridad similares a las de fentermina. Al igual que la benzafetamina pertenece al grupo III del U.S. Controlled Substance Act y ambos fármacos están contraindicados durante el embarazo. Agentes serotoninérgicos Dexfenfluramina y fenfluramina (N-etil-1-[3-(trifluorometil)-fenil] propan-2-amina): tienen actividad agonista de receptores serotoninérgicos (d-norfenfluramina y clorofenilpiperazina). Los receptores 5-HT1 y 5-HT2 están involucrados de modo principal en la regulación del balance energético. La estimulación de receptores tipo 5-HT1A del núcleo del rafe dorsal estimula la ingesta de alimentos en tanto que los agonistas de receptores 5-HT1B/2C disminuyen los niveles de neuropéptido Y (NPY) y, por tanto, reducen la ingestión calórica. Al igual que los agentes noradrenérgicos, los fármacos serotoninérgicos tienen acciones agonista y de bloqueo de la recaptación, pero carecen de efectos estimulantes y adictivos. La fenfluramina es una mezcla racémica y dexfenfluramina su dextroisómero. Estas drogas producen disminución de 6 al 10% del peso corporal después de 1 año con mejora de las comorbilidades asociadas a la obesidad, tales como insulino-resistencia e intolerancia a la glucosa, que fueron independientes de la pérdida de peso. Sin embargo, el desarrollo de tolerancia después de los 6 meses (efecto meseta) y otros efectos adversos como exacerbación de la manía, pérdida de la memoria e hipertensión pulmonar y valvulopatías promovieron su retiro del mercado (49, 50). Lorcaserina: es un agente serotoninérgico agonista de los receptores 5-HT2c que en el hipotálamo modulan la ingesta de alimentos mediante la activación del sistema de la propiomelanocortina, induciendo una reducción del apetito. Al igual que fenfluramina y dexfenfluramina, lorcaserina actúa sobre los receptores 5-HT2b, pero con menor afinidad. En diversos estudios preclínicos y clínicos, la lorcaserina, en dosis de 10 y 15 mg una vez por día y 10 mg dos veces por día, redujo el peso corporal > 5% del peso basal a las 4 y 12 semanas de duración (51). Su seguridad y eficacia se evaluaron en tres estudios aleatorizados, controlados con placebo que incluyeron a casi 8.000 pacientes obesos y con sobrepeso, con y sin diabetes tipo 2. En comparación con el placebo, el tratamiento durante un año estuvo asociado con una reducción promedio del peso del 3% al 3,7%. Hubo un 23% de pacientes que perdió el 10% de su peso inicial. Agentes histaminérgicos Betahistina: betahistina [N-metil-2-(piridina-2-il)-etanamina] es un agonista parcial H1 y antagonista de receptores H2 y H3 pre-sinápticos produciendo su regulación decreciente. Dado que el receptor H1 post sináptico se encuentra en el núcleo periventricular y el hipotálamo ventromedial y H3 es un autoreceptor inhibitorio y regula la secreción de histamina y otros neurotransmisores, betahistina puede inhibir la ingesta alimentaria actuando sobre dichos receptores. Se absorbe rápidamente por vía oral y se metaboliza a ácido 2-piridilacético (2-PAA) (sin actividad farmacológica), alcanzando su pico máximo 1 hora después de la ingesta, con una vida media de 3.7 horas y una unión a proteínas plasmáticas menor a 5%. Tiene una farmacocinética lineal sin saturación metabólica. Se emplea habitualmente en el tratamiento de la enfermedad 10 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 18:110, Agosto de 2018 de Meniere y en algunos estudios ha reducido la ganancia de peso asociada con olanzapina. Es una molécula bien tolerada y no se asocia habitualmente con abandonos de tratamiento por efectos colaterales. Puede ser una estrategia segura y relativamente económica para el manejo del aumento de peso especialmente en pacientes tratados con quetiapina (52). Agentes duales (noradrenérgicos/serotoninérgicos) Sibutramina: fue sintetizada en 1980 para ser empleada como antidepresivo, pero se encontró que reduce la ingesta de alimento en animales de experimentación incrementando la termogénesis. Sibutramina es una amina terciaria (N-[1-[-(4-clorofenil) ciclobutil]-3-metilbutil)-n, n-dimetilamina-monhidrato-clorhidrato) que se desdobla en 2 compuestos farmacológicamente activos (aminas secundarias) y se metaboliza en el hígado por desmetilación. In vitro es un potente inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina (NE), serotonina (5-HT) y Dopamina (DA). Sin embargo, estos efectos son indirectos, porque in vivo, sibutramina se comporta como un débil inhibidor de la recaptación de monoaminas comparado con desipramina, imipramina, nomifensina y amitriptilina. La sibutramina y sus metabolitos activos no estimulan la liberación de NE, 5-HT o DA, lo cual la diferencia de dexfenfluramina y D-anfetamina; carece de actividad sobre la enzima MAO y presenta afinidad por una amplia variedad de receptores: a1, b2, b3 adrenérgicos, receptores de serotonina 5-HT 1A , 5-HT 1B , 5-HT 2A , 5-HT 2B , 5-HT 2C , receptores de dopamina D1, D2, receptores muscarínicos, histaminérgicos tipo H1 y de benzodiazepinas (53). El principal mecanismo de acción farmacológico de sibutramina es como inhibidor de la recaptación y agonista de receptores adrenérgicos y sobre todo serotoninérgicos tipo 5-HT 2B y 5-HT 2C situados en el núcleo arcuato del hipotálamo. Como resultado inhibe la liberación del neuropéptido Y (NPY) y disminuye la ingesta de alimentos. A diferencia de los compuestos anfetamínicos que reducen el apetito, sibutramina reduce la ingesta de alimentos prolongando la saciedad. La dosis oscila entre 10 y 15 mg diarios una vez al día generalmente en la mañana. En caso de buena respuesta (pérdida ponderal > 2 kg en 4 semanas) se continuará con la misma dosis. En caso de respuesta insuficiente (pérdida ponderal < 2 kg en 4 semanas) se puede incrementar la dosis a 15 mg/d, siempre que haya habido buena tolerancia a la dosis anterior. En caso de respuesta insuficiente a 15 mg/d de sibutramina (pérdida ponderal 5% del peso corporal inicial en 3 meses de tratamiento farmacológico y en los que mantengan en adelante pérdidas > 5% de su peso inicial. Duración del tratamiento: hasta un máximo de un año, y no deben existir contraindicaciones clínicas o psicológicas. El tratamiento con sibutramina debe suspenderse cuando la disminución de peso sea < 5 Kg en 3 meses o se recuperen >3 Kg después de haber adelgazado o tras un año de tratamiento continuo. La eficacia del tratamiento con sibutramina se basa en una reducción de 6-10% con respecto al peso corporal inicial, con recuperación de peso después de 18 meses en menor porcentaje con respecto al placebo; además mejora el perfil metabólico por disminución de glicemia basal, insulina, péptido C, HbA1c, ácido úrico, triacilglicéridos y VLDLc, sin disminución de LDLc ni aumento de HDLc. Los efectos secundarios son leves a moderados en las primeras 4 semanas de tratamiento. Los más frecuentes son boca seca, náuseas, mareos, constipación, insomnio y cefalea. Dentro de los efectos adversos sobre el sistema cardiovascular se encuentran aumento de la presión arterial sistólica y diastólica (+/- 2 mmHg dosis de 10-15 mg) taquicardia y palpitaciones por el aumento del gasto cardiaco (6-13 latidos por minuto), sin asociarse a infarto miocárdico o accidente cerebrovascular, por lo cual, la presión arterial y el pulso deben ser cuidadosamente monitoreados en los pacientes obesos con hipertensión que inician la farmacoterapia con sibutramina pues en las primeras 8 semanas de tratamiento se reportan elevaciones de estos parámetros. No se han descrito efectos adversos como hipertensión pulmonar, valvulopatía, adicción y/o síndrome de abstinencia; si se ha descripto en algunos pacientes el desarrollo de amnesia. No debe considerase la utilización de sibutramina en pacientes con historia de enfermedad cardiovascular, hipertensión, enfermedad cerebrovascular, trastorno bipolar, insuficiencia renal o hepática; ni en pacientes en tratamiento con fármacos inhibidores de la MAO, o que sean metabolizados por citocromo p450, como ketoconazol, eritromicina y cimetidina, entre otras. La sibutramina ha sido retirada del mercado a partir del 2010 debido a sus efectos perjudiciales sobre el aparato cardiovascular. Modificación del metabolismo intermediario Orlistat (tetrahidrolipstatina): es el único inhibidor de la absorción intestinal de grasa aprobado por la FDA, para el tratamiento de la obesidad. Se trata de un derivado hidrogenado (liptastina) producido por streptococcus toxutricini. Este componente altamente lipofílico, actúa como un potente inhibidor de la mayoría, sino todas, las lipasas de mamíferos. Se administra a una dosis de 120 mg tres veces con las comidas. Orlistat actúa en la cavidad gástrica y en la luz del intestino delgado formando un enlace covalente con el sitio activo de las lipasas gástrica y pancreática, inhibiendo la escisión de los triacilglicéridos en ácidos grasos libres y monogliceroles absorbibles, de tal manera que 30% de las grasas ingeridas se eliminan junto a las materias fecales, resultando en un déficit calórico, que promueve la pérdida de peso. En estudios aleatorizados doble ciego controlados con placebo, los pacientes tratados con orlistat, mostraron una reducción de peso entre 8,5 y 10,2 % con respecto al peso corporal inicial, durante el primer año (grupo placebo 5,5- 6,6%). En el segundo año, la pérdida de peso con Orlistat se mantuvo superior al 5% (7,6 y 7%), en contraste al grupo placebo (4,5-7,6%); demostrándose una reducción gradual y mantenida durante el primer año, y una ganancia ponderal de rebote más lenta (53). A diferencia de sibutramina, orlistat disminuye los niveles de LDL en un 4-11% además del colesterol total, triacilglicéridos EDITORIAL SCIENS // 11

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