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112 - MS Pérez de Vargas - Febrero 2019

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Genética clínica y esquizofrenia. María Sol Pérez Vargas

Dra. María Sol

Dra. María Sol Pérez Vargas Figura 9 Desarrollo cerebral: reelina • Implicada en el neurodesarrollo embrionario (corticogénesis), la corteza, el cerebelo y el hipocampo. • Se expresa prenatal y posnatalmente en el cerebro. • Luego del primer año de vida su síntesis disminuye. • En el cerebro adulto, se expresa en las interneuronas gabaérgicas de la corteza, glutamatérgicas del cerebelo, el hígado, la hipófisis, las adrenales. Desarrollo cerebral: reelina • Promueve la diferenciación de las células madres a glía, afecta la orientación de las fibras que guiarán-orientarán la migración del neuroblasto. • Cuando la reelina se encuentra ausente, se pierde el orden de las capas corteza. Desarrollo cerebral: reelina • La expresión de reelina es controlada por varios factores: • Genéticos. • Relación estrecha con el cuidado materno (sistema límbico). Bajo y elevado conducta de lamido y acicalado (licking grooming, LG) y relación con los niveles de reelina. Exposición prolongada a corticoides y el estrés decrecen significativamente sus niveles. no todas las perturbaciones del glutamato dan origen a síntomas semejantes a EQZ. Aún en la ausencia de anormalidades intrínsecas de NM- DAR hay múltiples vías de señalización que convergen en el NMDAR, tales como los moduladores alostéricos de glicina y D-serina. Los NMDAR son dependientes de la integridad de las vías de señalización presinápticas, el andamiaje postsináptico y los circuitos regulatorios (21). La desregulación más que la disfunción del NMDAR que media la neurotransmisión, podría ser parte de la etiología de la EQZ. Características de los receptores NMDA Aunque todos los receptores a neurotransmisores son únicos, el NMDA es particularmente único. Estructuralmente son heteroligómeros con múltiples subunidades alrededor del poro central que sirve como un canal iónico. Las subunidades están divididas en NR1, NR2 y subtipos NR3, con receptores funcionales que contienen una subunidad NR1 junto con 16 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 19:112, Enero de 2019 múltiples subunidades de NR2 y/o NR3. Se han identificado cuatro isoformas NR2 (NR2A-D) con isoformas dominantes NR2A y NR2B dentro del cerebro adulto. También ha sido posible identificar dos isoformas de tipo NR3 (NR3A-B). Reguladores de NMDAR Las investigaciones sugieren que los efectos de pequeños números de genes convergen en la regulación de la señalización relacionada con el NMDA. Los niveles de D-Serina son regulados por la serina racemasa (SR), la cual funciona como enzima principal, y la D-amino oxidasa (DAAO) la cual sirve como principal enzima catabolizadora. La predisposición de los haplotipos a replicarse, se informa tanto para la DAAO y G72/G30 también conocida como DAOA (d-amino ácido oxidasa activador), una enzima que modula la DAAO. Diversos estudios demostraron que existe una importante asociación entre el G72, la función neurocognitiva y la activación hipocampal. En animales knockout de serina rasemasa (SR) se produce un fenotipo esquizofrenia -like que puede ser rescatado con D-serina o clozapina. La reducción de los niveles de SR y el incremento de la actividad de DAAO (D-amino oxidasa) han sido demostrados en muestras de tejidos post mortem en la EQZ, sugiriendo un potencial fisiológico relevante de polimorfismo genético. La evidencia genética ha sido sostenida por la alteración en los niveles periféricos y centrales de glicina/D-serina. En el caso de la glicina, los niveles plasmáticos reducidos en la EQZ se correlacionan con la gravedad de los síntomas negativos y la respuesta a la clozapina. Otros estudios demostraron niveles reducidos de D-serina en LCR y plasma en pacientes esquizofrénicos. En relación a los receptores, la conductancia del Ca 2+ es mucho mayor en receptores que contienen NR2B que los que contienen NR2A. El cambio de NR2B hacia NR2A está relacionado con una experiencia sensorial y coincide con el episodio agudo de EQZ. La sensibilidad al voltaje es más pronunciada en receptores que contienen subunidades NR2B o NR2A, que los que contienen NR2C o NR2D. En el tálamo habría un incremento de la expresión de la transcripción de NR2B y decrecimiento del NR1. Estos hallazgos sugieren que habría un tráfico anormal dentro del subgrupo NMDARs en el tálamo en la SZ. Otro aspecto interesante de los NMDAR es que mientras que la mayoría de ellos están localizados en las neuronas, también puede haber localizaciones extraneuronales. En los oligodendrocitos que dan crecimiento a la mielina, los NMDA están localizados preferencialmente en el crecimiento de los conos, pero no en los cuerpos celulares, estimulando el crecimiento glial durante el desarrollo y manteniendo la integridad neuronal a lo largo de su vida útil. Esta localización ha sido estudiada extensivamente con respecto a la exitotoxicidad, pero podría también predecir que una reducción en la estimulación del NMDA induciría la reducción del crecimiento de los oligodendrocitos y su proliferación. La exposición en el útero a los antagonistas NMDA como la fenilciclidina (conocida por su abreviatura en inglés PCP) ha demostrado que interrumpe la diferenciación de progenitores neuronales e induce la reducción de oligodendrocitos maduros durante la adultez, coincidentemente con lo observado en la EQZ (22). Genes y glutamato: GRID2, GRM7 En otros estudios se examinó la relación farmacogenómica entre los polimorfismos genéticos del glutamato y la respuesta antipsicótica en el primer episodio de psicosis en pacientes que no recibieron antipsicóticos o los recibieron en escasa cantidad. El tratamiento con antipsicóticos es una vía común de entrada para la psicosis en el contexto de la EQZ, el trastorno bipolar y trastorno depresivo mayor con síntomas psicóticos. Los factores genéticos subyacen a los resultados beneficiosos o adversos del tratamiento antipsicótico. Esta relación puede ser fácil de identificar entre pacientes que comienzan su enfermedad y que han tenido una mínima exposición a tratamientos farmacológicos. Se examinaron 86 primeros episodios de EQS, trastorno bipolar con síntomas psicóticos y episodios depresivos con síntomas psicóticos, expuestos en seis semanas a la respuesta de antipsicóticos en un estudio farmacogenómico, utilizando risperidona. La asociación de estudios farmacogenómicos fue completada examinando el polimorfismo de nucleótido simple (SNPs) en genes involucrados en la señalización del glutamato. Los resultados obtenidos en diversos estudios en contraste con aquellas muestras obtenidas de pacientes tratados con risperidona, demostró que los SNPs de los genes glutamatérgicos estuvieron sobreexpresados y que hubo similitudes en las categorías de los genes asociados al neurodesarrollo. El sistema de genes de glutamato incluye GRIA1, GRN2A Figura 10 EDITORIAL SCIENS // 17

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