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112 - MS Pérez de Vargas - Febrero 2019

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Genética clínica y esquizofrenia. María Sol Pérez Vargas

Dra. María Sol

Dra. María Sol Pérez Vargas Met/Met empeoró de manera significativa la función ejecutiva en pacientes en comparación con los controles sanos. Considerando separadamente el genotipo DRD3, no hubo efectos per se en el déficit de la cognición. Sin embargo, cuando fueron evaluados los efectos epistáticos bajo una mayor disponibilidad de dopamina (COMT Met/ Met), se reportó una asociación entre el genotipo DRD3Ser/ Ser y un pobre desempeño de la función ejecutiva en pacientes esquizofrénicos. El efecto del polimorfismo DRD3 en la cognición solo pudo ser revelado al analizarlo en combinación con el polimorfismo de la COMT; DRD3 Ser/Ser potenciaron el deterioro cognitivo del efecto del alelo COMTMet. Teniendo en cuenta los efectos de múltiples genes en el tratamiento de una enfermedad (epistasis), habría una vía más confiable para determinar los efectos genéticos sobre los Figura 13 Kimoto S, Zaki MM, Bazmi HH, Lewis DA. 2015. Figura 14 Kimoto S, Zaki MM, Bazmi HH, Lewis DA. 2015. 20 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 19:112, Enero de 2019 endofenotipos. La identificación de endofenotipos, que son estables a lo largo de la vida, están usualmente relacionados con menos genes, que a su vez son más específicos y menos susceptibles a los factores ambientales (25). Receptor D4 Un polimorfismo interesante se ha encontrado en el receptor D4. El gen de este receptor tiene una forma corta y una forma larga. Esta última consta de siete repeticiones de dominios citoplásmicos. Las formas cortas y largas del receptor parecen tener propiedades ligeramente diferentes de señalización en respuesta a la dopamina. Estas pequeñas diferencias en la forma larga del receptor podrían estar correlacionadasn con la búsqueda de la novedad (1). Con respecto al receptor D4 se evaluó la asociación entre la metilación de DRD4 y la EQZ. Se encontró un dimorfismo de género de la metilación DRD4 en la susceptibilidad a la enfermedad. La modificación epigenética puede ayudar a elaborar los mecanismos patológicos de la EQZ y proveer nuevos aspectos biológicos del gen DRD4. La metilación aberrante del gen DRD4 puede ser un biomarcador de valor en el género masculino para monitorear el riesgo y desarrollo de la enfermedad (2). Genes y GABA De los genes que participan en la neurotransmisión gabaérgica, el más afectado en los esquizofrénicos es el que codifica para la enzima glutamato decarboxilasa (GAD 67kDA), cuya expresión es deficitaria (3). El gen humano PV (parvalbúmina) se encuentra localizado en cromosoma 22q12-q13.1 región frecuentemente sugerida por contener loci susceptibles para esquizofrenia. La perturbación selectiva en la neurotransmisión GABA, neuronas PV+, probablemente altere la coordinación funcional de la actividad de las neuronas piramidales de la CPF y, de este modo, contribuya a los déficits en la memoria de trabajo (WM) presentes en sujetos con esquizofrenia. Este déficit de la WM parece reflejar las alteraciones en la generación de las oscilaciones gamma en la corteza prefrontal dorsolateral. Las oscilaciones gamma requieren de la excitación fásica de interneuronas gabaérgicas que contienen parvalbúmina. Por lo tanto, las oscilaciones gamma dependen, en parte, del número de receptores de glutamato en las interneuronas parvalbúmina. La relación AMPAR/NMDAR en las sinapsis de interneuronas parvalbúmina es aproximadamente tres veces mayor que en las neuronas piramidales corticales y otras interneuronas. El knockout selectivo de las subunidades AMPAR GluR1 o GluR4 de las interneuronas parvalbúmina reduce la conducción excitatoria y la potencia de las oscilaciones gamma. Además, la rápida excitación de las interneuronas parvalbúmina mediada por AMPAR es suficiente para mantener las oscilaciones gamma. Estos datos sugieren que las alteraciones del AMPAR sobre las interneuronas podrían contribuir al deterioro de las oscilaciones gamma en la EQZ. Figura 15 Modificado de: Sowell, Thompson y col. Am J Psych, 2000. Hashimoto, Volk, Mirnics y col. J of Neurosc 2003. Arango, Gogtay, Rapoport y col. Schiz Bull 2008. N Gogtay y col. Schiz bull 2008. Figura 16 Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia. Vol.1. Director Luis María Zieher. 2009. EDITORIAL SCIENS // 21

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