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112 - MS Pérez de Vargas - Enero 2019

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Genética clínica y esquizofrenia. María Sol Pérez Vargas

Dra. María Sol

Dra. María Sol Pérez Vargas Sistema inmune Recientemente la Genome-Wide Association Analyses (GWAS, por sus siglas en inglés) ha remarcado el rol del sistema inmune en la región que abarca el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) como el lugar de riesgo más replicado en la EQZ (4). Investigaciones recientes determinaron como nuevo target al cromosoma 6 y su relación con los mecanismos neuroinflamatorios. Habría, entonces, una consistente evidencia de que estos mecanismos serían un nuevo componente en el desarrollo de los desórdenes psicóticos (5). En la patogénesis de la EQZ se podría involucrar a la neuroinflamación iniciada durante el período prenatal y el nacimiento hasta la adultez, la cual es asociada con procesos fisiopatológicos, como la sensibilización dopaminérgica y el deterioro de la función glutamatérgica. Existiría una elevación de la actividad de la microglia, que puede ser medida por tomografía por emisión de positrones (PET) y también con el uso d radioligandos específicos para el 18 kD, translocador proteico, que se expresa allí (4). Esta mayor actividad de la microglia se presenta en pacientes con EQZ y en individuos con síntomas subclínicos, que tienen un elevado riesgo de psicosis y de gravedad sintomática (5). La microglia estimula a los astrocitos a producir S100B, un marcador de inflamación considerado equivalente de la proteína C Reactiva, en el cerebro. Los niveles en sangre de S100B, se encuentran elevados en pacientes con SZ y tanto el haloperidol como la clozapina, lo disminuyen. Es bien conocido que la integridad de la barrera hematoencefálica (BHE) reduce la entrada de células inflamatorias y anticuerpos en el cerebro. Normalmente cuando la maquinaria antiinflamatoria se activa, las células mononucleares activan a los linfocitos T y los macrófagos migran dentro del sistema nervioso central (SNC). En una muestra comparativa de fluidos a nivel cerebroespinal en pacientes con EQZ comparados con controles, se revela que la proporción de macrófagos mononucleares es significativamente mayor en esquizofrénicos. La importancia de los macrófagos, linfocitos T y las citoquinas producidas, ha sido enfatizada en la teoría relacionada con el trastorno bipolar y la EQZ (4). De acuerdo con esta teoría, la activación crónica de los macrófagos, la microglía y los componentes inflamatorios sintetizados por células T, producirían alteraciones en el cerebro que podrían inducir al desarrollo de EQZ (6). Las citoquinas son pequeñas moléculas señalizadoras que regulan el sistema inmune celular, el cual constituye parte de la vía común de señalización, que regula estas células para los genes y factores ambientales contribuyentes al desarrollo de la enfermedad (4). Dentro de las citoquinas están las linfoquinas (con actividad predominantemente linfocitaria) y, dentro de ellas, las interleuquinas (IL) o mediadores leucocitarios entre los que se consideran además los GF (factores de crecimiento, por sus siglas en inglés), los interferones (IFN) y los factores de necrosis tumoral (TNf, por sus siglas en inglés) (7). La alteración de los niveles de citoquinas en el cerebro y la sangre periférica fueron correlacionados con el deterioro de la función cognitiva y el volumen cerebral regional en la EQZ. Los aumentos de los niveles de citoquinas inflamatorias, tales como las IL-12, el interferón gama (IFN-g) y los TNF-alfa, se ha informado en la sangre periférica de pacientes esquizofrénicos por metaanálisis (4). Las citoquinas proinflamatorias como la IL-1 b, IL-6 y TNFalfa (factor de necrosis tumoral), podrían a través de las células endoteliales de la BHE, causar alteraciones en su estrecha unión, inducir el incremento de su permeabilidad y, por consiguiente, provocar alteraciones en la estructura cerebral y su función (6). La IL-18, un miembro de la familia IL-1 fue identificada como un factor que incrementa la producción de interferón gama (IFN-gama) en sinergismo con IL-12 para la inducción de la respuesta de Th1 (linfocitos T helpers) que intervienen en la activación de macrófagos y de linfocitos CD8 (4-7). En tejidos periféricos y plasma, la IL-18 puede mediar directamente la inflamación y regular la actividad de IL-1. Por otro lado, en plasma, la IL-18 o en sinergismo con IL-2 puede estimular la respuesta de Th2 (linfocitos T helpers), los que inducen la producción de citoquinas antiinflamatorias, tales como IL-4 e IL-3. La IL-18 es expresada en diversas regiones cerebrales (8). En modelos animales, estudios del hipocampo han mostrado que la IL-18 reduce la potenciación a largo plazo (LTP, por sus siglas en inglés), modelo celular de aprendizaje y memoria en el giro dentado del hipocampo (4). Recientes estudios han mostrado que IL-18 fue asociada positivamente con el dominio visuoespacial/construccional del déficit cognitivo en el primer episodio de EQZ en pacientes vírgenes de medicación. La IL-18 elevada en sangre, junto con IL-8 e IL-2, presentaron en la sintomatología de pacientes esquizofrénicos, escasa fluidez verbal y reducción en el volumen del área de Broca. Estos resultados sugieren que los niveles elevados de citoquinas pueden ser neurobiológicamente significativos y podrían ser usados como biomarcadores periféricos. Desde que se encontró la implicancia de la IL-18 en el déficit cognitivo en el primer episodio en pacientes vírgenes de tratamiento se comenzó a estudiar el deterioro cognitivo en pacientes con EQZ crónica. Se informó además que la señalización de IL-18 induce la activación de (quinasas activadas por mitógenos (MAPKs), P38 y quinasas c-Jun N-terminal (JNK) que podrían dañar la función de los receptores NMDA y, de esa manera, el LTP. Los resultados en conjunto de la acción de la IL-18 en pacientes vírgenes de medicación, y en pacientes crónicos, pueden indicar que más que una elevación o decrecimiento del índice de ciertas citoquinas, es el balance dinámico en el conjunto del sistema proinflamatorio/antiinflamatorio, lo que puede ser relevante en el deterioro cognitivo de esta enfermedad. Por el impacto que los fármacos antipsicóticos han tenido en los niveles de citoquinas, estudios previos reportaron que los niveles elevados, incluyendo IL-18 en la EQZ, disminuyeron luego del tratamiento (4). Cromosona 6 y Complemento En dos estudios controlados de pacientes con EQZ se encontró una significativa asociación entre variantes que mapean en el cromosoma 6, el cual forma parte del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) y el incremento de riesgo para desarrollar EQZ. El CMH también ha sido asociado con un incremento en 6 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 19:112, Enero de 2019 el riesgo de padecer enfermedades autoinmunes. Un estudio longitudinal llevado a cabo en Dinamarca, dio cuenta de la historia de una familia con algunas enfermedades autoinmunes y la relación con un incremento del 45% de EQZ (6). Algunos estudios han dado cuenta de niveles elevados de proteínas del complemento en el suero de pacientes esquizofrénicos. El C4 humano existe como dos genes funcionalmente distintos (isotipos): C4A y C4B. Ambos varían en su estructura y número de copias. Se midió el C4A en el cerebro de 35 pacientes esquizofrénicos y 70 individuos sanos, utilizando el droplet digital PCR (ddPCR)*. Su fin era ver el número de C4A y C4B ubicados en el cromosoma 6 del genoma humano. El C4, haplotipo del cromosoma 6, se encuentra en las sinapsis neuronales y está relacionado con el sistema inmune, el cual se expresa en las dendritas y axones. Este le da el input a C3, es decir, estimula la activación de C3, y permite que se una covalentemente a sus targets y conduzca a la fagocitosis. Cascada complementaria promotora del pruning sináptico La asociación entre el aumento de C4, la presencia de C4 en las sinapsis y la involucración de otras proteínas del complemento durante la reducción sináptica en pacientes con EQZ, sugieren que el C4 podría actuar con otros componentes de la cascada del complemento clásico para promover el pruning. En el cerebro hay receptores del complemento que son expresados principalmente por la microglía. La cascada del complemento, que interactúa con la microglía, generaría el pruning sináptico en la adolescencia. Es en este momento que se desencadenan los pródromos y posteriormente la enfermedad, lo que determinaría el inicio del deterioro cognitivo. Desde la etapa de la adolescencia hasta la tercera década de la vida se desarrolla la maduración cortical, lo que diferencia a los humanos de los primates: la larga fase de maduración de la CPF (corteza prefrontal). Durante el pruning sería clave la intervención genética. Los genes anómalos que codifican para proteínas sinápticas podrían determinar la activación de la microglía de forma excesiva, de tal manera que ocasionarían un pruning mayor al esperado, en esquizofrénicos. La asociación entre EQZ y la estructura genómica, con variaciones en el locus CMH, hace que esta se relacione con el alelo del C4. Junto a las variaciones que afectan la expresión de C4A y C4B, se destaca que el riesgo de EQZ, está asociado a la proporción de la expresión de C4A en el cerebro. Es posible que tanto uno como el otro tengan una afinidad diferente con sus sitios de unión en las sinapsis. Esto determinaría que el gen C4 con locus propio, colabore para que aumente el riesgo a sufrir EQZ, provocando una excesiva actividad del complemento y un reducido número de sinapsis (5). Genética y DISC1 El gen DISC1 se encuentra en el brazo largo del cromosoma 1 y codifica una proteína que interviene en múltiples vías de señalización en el SNC (33). La disrupción del gen DISC1 está dada por la ruptura cromosómica causada por la translocación entre los cromosomas 1 y 11 [t (1: 11) (q42, q14.3)] (9). Esta translocación del DISC1 en el cromosoma 1 trunca al gen DISC1, lo que lleva a la disminución del 50% del transcripto y la proteína DISC1. Habría varios sitios de fractura de la translocación en el cromosoma 1 para DISC1. Se presenta con múltiples isoformas y se ha encontrado intervalo de riesgo en el intrón 9 en una población europea y un intervalo de riesgo en el intrón 4-6 en otra más heterogénea y numerosa. En estudios de asociación genómica amplia se identificaron Figura 1 En el genoma de la esquizofrenia, el punto del cromosoma 6 que alberga el gen C4 (entre más de 100 puntos cromosómicos) sobresale muy por encima de otras áreas asociadas con el riesgo de padecer la enfermedad, convirtiéndose en su influencia genética más fuerte conocida. (Psychiatric Genomics Consortiu) http://noticiasdelaciencia.com/not/18045/profundizando-en-el-gen-que-mas-culpable-parece-ser-en-el-desarrollo-de-la-esquizofrenia/ * El ddPCR mide cantidades absolutas al hacer un conteo de moléculas de ácidos nucleicos. Este formato ofrece un sistema de trabajo capaz de generar una partición estable de moléculas de ADN. EDITORIAL SCIENS // 7

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psico 69 - nota 1
69 - D Serrani - Agosto 2011
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Neurociencia - De la neurona a la mente

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