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112 - MS Pérez de Vargas - Febrero 2019

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Genética clínica y esquizofrenia. María Sol Pérez Vargas

Dra. María Sol

Dra. María Sol Pérez Vargas ocho genes, que se vinculan con la vía del DISC1, relacionados con la tendencia a la psicosis. La variación genética de DISC1 puede afectar el riesgo de desarrollar EQZ a través de la modificación de la estructura y la función de la corteza hipocampal, que a nivel sintomático se manifiesta con anhedonia y disminución de la interacción social. Una sobreexpresión del DISC1, ya que tiene múltiples dominios espiralados, lo que permite la interacción con proteínas, resultó indicativo del papel que desempeña este gen en el riesgo de desarrollar EQZ (33). La supresión en la expresión de DISC1 reduce la proliferación de progenitores neuronales, y promueve la salida prematura del ciclo de la división celular, ocasionando una aberrante migración y localización de los mismos. Diversas líneas de evidencia sugieren que DISC1 media esta función al regular la GSK3 b. En primer lugar, DISC1 inhibe la actividad de GSK3 b a través de una interacción física directa, la cual reduce su fosforilación y estabiliza a la b-catenina. La b-catenina estabilizada anula el deterioro de la proliferación de progenitores neuronales y los inhibidores de GSK3 b normalizan la proliferación de estos progenitores neuronales y los defectos en su actividad, causados por la pérdida de la función de DISC1. Estos resultados indican que DISC1, en relación a la señalización de GSK3 b y b-catenina, provee un marco para entender cómo la alteración de esta vía puede contribuir en la etiología de las enfermedades psiquiátricas. Diversos estudios revelaron que DISC1 está involucrado en el crecimiento de las neuritas durante el desarrollo embrionario, la migración neuronal, la integración de nuevas neuronas y la señalización del AMP cíclico. Con relación a la señalización de cAMP, hay autores que postulan la existencia de una unión entre PDE4B y DISC1, siendo esta asociación crucial en la etiología de la enfermedad psiquiátrica. La fijación de PDE4B al DISC1 es altamente dinámica y la Figura 2 Figura 3 Modificado de Pawson CT, Scott JD. Nature Structural & Molecular Biology, 2010. 8 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 19:112, Enero de 2019 up regulation de cAMP causa una disociación (PKA dependiente) del PDE4B del DISC1, así como la fosforilación y activación de la misma. Es decir, la proteína DISC1 fija PDE4B no fosforilada de baja actividad metabólica, mientras que la up regulation de cAMP libera una forma de PDE4B fosforilada y de elevada actividad metabólica. Los agresomas son cuerpos de inclusión citoplasmático en la región perinuclear, es decir, agregados celulares. Estos pueden co-reclutar DISC1 por un intercambio de DISC1 con agresomas, por lo que se afectaría el tráfico neuronal (33). En el cerebro adulto, la pérdida de la función de DISC1 resulta en una importante reducción de proliferación de progenitores neuronales dentro de los circuitos neuronales preexistentes, como en el giro dentado del hipocampo. Habría un aberrante posicionamiento y una alteración de la morfología dendrítica. En el hipocampo maduro, el área CA1 requiere de DISC1 para la migración y formación de capas durante el desarrollo hipocampal. Las neuritas son generadas cerca de los ventrículos y deben migrar para arribar a sus localizaciones definitivas durante el desarrollo cerebral (33). El DISC1 afecta los circuitos neuronales y predispone a un riesgo elevado de comportamientos anormales y alteraciones en la cognición. Además participa en la vía de señalización de Wnt (camino canónico) y ésta, a su vez, media la proliferación celular. La b-catenina ejerce su función a través de la translocación nuclear y la formación de un complejo molecular con el factor de transcripción LEF/TCF (del inglés Lymphoid –Enhancer Factor/TCell Factor) el cual activa la transcripción de genes que regulan la proliferación celular. Los efectos de DISC1 en LEF/TCF señalan que se requiere de la actividad de la b-catenina. DISC1 regula la abundancia de b-catenina, y DISC1/GSK3 b regulan la estabilidad de b-catenina fosforilando serina y treonina (Ser33/37 y Thr41) importante para la acción de la ß-catenina, lo que sugiere que DISC1 impacta negativamente en la actividad de GSK3 b. La actividad incrementada de la GSK3 b, causada por la pérdida de función de DISC1, está asociada con conductas semejantes a las de la EQZ. La GSK3 b es inhibida por AKT, gen de riesgo en la EQZ, y esta ocasionaría la activación del camino canónico, sugiriendo que podría ser un target importante en el tratamiento de las enfermedades mentales. La regulación de la señalización de b-catenina por DISC1 está implicada en el mantenimiento de stem cells, en la diferenciación neuronal y en el desarrollo del SNC. Las vías de señalización mediadas por Wnt/b-catenina, intervienen en el desarrollo de la corteza desde el neurodesarrollo hasta la adultez, incorporando precursores neuronales en el hipocampo y córtex (9). Camino de señalización vinculado a WNTs • La familia de Wnt son pequeños lípidos modificados que poseen un patrón conservado de residuos de cisteína. • Hay 19 subtipos de Wnts en mamíferos, cada uno codificado por genes separados. • Recientes estudios han señalado a esta familia proteica como una pieza crucial en la diferenciación y la función sináptica. Los Wnts tienen roles en: • Guía axónica. • Morfología dendrítica. Figura 4 Modificado de Mc Donald et al. Dev Cell. 2009 Jul;17(1): 9-26. EDITORIAL SCIENS // 9

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