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112 - MS Pérez de Vargas - Febrero 2019

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Genética clínica y esquizofrenia. María Sol Pérez Vargas

Dra. María Sol

Dra. María Sol Pérez Vargas receptor D2 puede inhibir la actividad de AKT a través de una arrestina- dependiente, pero independiente de la señalización de la proteína G. Esta observación interesante arroja nueva luz sobre los mecanismos de acción antipsicótica de los bloqueadores de los receptores D2 (17, 18). En otras palabras, los fármacos antipsicóticos pueden impedir el reclutamiento de b-arrestina 2 mediante el bloqueo del receptor D2 y la posterior activación de AKT. La anfetamina, estimula el receptor D2 e induce la locomoción al disminuir de manera importante la b-arrestina 2 en ratones knockout, sugiriendo que esta señalización es crítica en algunos efectos de los psicoestimulantes. Por otro lado, se ha demostrado que en el cerebro de ratones la activación de la kinasa PI3 y la AKT son requeridas para la formación de LTD (del inglés Long Term Depresion) en el receptor metabotrópico de glutamato. En 2008, Tan y colaboradores examinaron la relación de cinco AKT1 SNPs originales para la cognición en sujetos sanos. Encontraron que las variantes del gen están asociadas con diferencias en los dominios específicos de la función cognitiva, incluyendo el IQ (cociente intelectual), el funcionamiento ejecutivo y la velocidad de procesamiento de la información. El dominio de la función ejecutiva del cerebro es uno de los dominios cognitivos afectados en la EQZ. Además, Tan y colaboradores hallaron que los SNPs que se asocian con una expresión reducida de AKT1 en los linfocitos periféricos, a su vez están asociados con una reducción del volumen cerebral en el cuerpo caudado y la corteza prefrontal derecha (19). El nivel de proteína AKT1 está significativamente reducido en los tejidos de pacientes con esquizofrenia. Los linfocitos de individuos con esquizofrenia expresaron 68% menos de AKT1 en relación con los sujetos controles. Además, AKT1 se redujo en la corteza frontal e hipocampo en muestras de cerebros post mortem de pacientes con esquizofrenia en relación con los controles. Esta disminución en el nivel de proteína en el cerebro es específica para la isoforma AKT1 y los niveles de AKT2 y AKT3 no se vieron afectados. Aunque algunos estudios de microarrays no encontraron cambios en los niveles de ARNm de AKT1 en el tejido cerebral de los esquizofrénicos, otros trabajos proporcionaron evidencia convergente sobre una disminución en AKT1 de proteínas de mRNA, y los niveles de actividad en la corteza prefrontal y el hipocampo, así como en la sangre de individuos con esquizofrenia. La mayor actividad de los targets de AKT1 como GSK3 b se encontraron alterados en pacientes esquizofrénicos. En cerebros post mortem de pacientes con esquizofrenia se confirmó la disminución de los niveles de fosforilación y los niveles de proteína GSK3 b en la corteza frontal, así como los niveles de GSK3 b ARNm en la corteza prefrontal dorsolateral. La actividad modulatoria a través de receptores de varios neurotransmisores implicados en la EQZ, puede afectar a la actividad de GSK3 b. La administración de ligando en el NM- DAR puede desfosforilar GSK3 b en Ser-9 que conduce a su activación. Consistente con este hallazgo, los antagonistas no competitivos de los receptores NMDA pueden inhibir GSK3 b por la fosforilación del sitio Ser-9. Se observó que la administración crónica de la clozapina, risperidona o haloperidol pueden mejorar los niveles de la proteína b-catenina, así como la inhibición de la fosforilación de GSK3 b en la corteza prefrontal y el cuerpo estriado en ratones. Los antipsicóticos atípicos, después de la administración aguda, pueden aumentar la fosforilación de GSK3 b en el cerebro de ratón. Además de los antipsicóticos, el litio y los choques electroconvulsivos utilizados para aumentar el tratamiento antipsicótico en pacientes esquizofrénicos, han demostrado que conducen a la activación de la AKT y la inhibición concomitante de GSK3 b en ratones. Algunos estudios en el cerebro sugieren que tanto GSK3 b como AKT podrían modular la plasticidad sináptica. A diferencia de AKT que debe ser fosforilada antes de activarse, la GSK3 b es constitutivamente activa, requiriendo así la fosforilación por medio de kinasas tales como AKT para inactivarla. GSK3 b desempeña varios papeles al intervenir en el metabolismo de la glucosa, la diferenciación y el desarrollo, el tráfico intracelular, la apoptosis y la regulación de la transcripción de genes. Numerosos estudios demostraron la implicancia de la vía de AKT - GSK3 b - Wnt en la EQZ, lo que los convierte en un objetivo para el desarrollo de nuevas terapias destinadas al tratamiento de la enfermedad, así como de otros trastornos psiquiátricos. Gen reelina El gen de la reelina (RELN) está localizado en el cromosoma 7q22.1 en humanos. La glicoproteína reelina desempeña numerosos papeles en el neurodesarrollo del SNC, como la migración neuronal de la que podría ser una señal limitante, además de establecer un correcto redireccionamiento de las capas neuronales. En el cerebro del adulto, estaría involucrada con la función de la modulación sináptica. Como resultado de la reducida expresión de la reelina, se observó una desorganización en el hipocampo y la amígdala, que produce una penetrante disrupción en la citoarquitectura cerebral, es decir un deterioro en la conectividad neuronal y la plasticidad sináptica, capaz de conducir a un deterioro cognitivo. La presencia de reelina anormal es compartida por diversas enfermedades del cerebro, entre ellas la esquizofrenia. Los mecanismos mediante los cuales se expresa en distintas enfermedades son desconocidos, aunque una posible explicación incluye las noxas que actúan en el neurodesarrollo produciendo mutaciones, y la hipermetilación del gen promotor de la reelina. La reelina es expresada mediante dos principales receptores que incluyen la apolipoproteína E 2 (ApoER2) y el receptor VLDLR (receptor de muy baja densidad lipoprotéica). Estos receptores actuarían como mediadores de la migración celular y la organización de la citoarquitectura cerebral. La ApoER2 sería necesaria para la migración neuronal, mientras que el VLDLR podría actuar como un límite para la misma. Los receptores de reelina desempeñan un importante papel en la neurotransmisión sináptica. Ratones con déficit de ambos receptores tienen defectos en el LTP y la formación de memorias. La reelina puede también mediar la migración celular en sitios del cerebro que han sufrido algún daño. La misma es expresada mediante las células granulares del cerebelo, las células piramidales en el córtex entorrinal en adultos y en las células de la glía. 14 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 19:112, Enero de 2019 Se ha demostrado que el sistema de señalización de reelina contribuye a la formación de sinapsis y actúa como un modulador de la transmisión sináptica, regulando así la plasticidad neuronal y la entrad a de Ca 2+ en el receptor NMDA. Cultivos neuronales en ratones con deficiencia de ApoER 2 o VLDLR desarrollaron una transmisión sináptica normal, sin embargo se observó un déficit de LTP cuando se necesitaba una mayor frecuencia de estimulación. Por otro lado la unión de reelina a los receptores, resulta en la fosforilación de subunidades de receptores NMDA, como NR2A y NR2B, lo cual es mediado por la activación de DAB1 (del inglés Disabled-1). El gen DAB1 es esencial en la señalización de reelina. Cuando la reelina fue reemplazada por cultivos modificados genéticamente hubo un incremento en los AMPA R, que median la excitación postsináptica, con reducción del número de sinapsis y expresión alterada de las subunidades de receptores NMDA y AMPA, con reducción de la expresión de NR2B, aumento de NR2A y receptores AMPA. En cultivos de tejidos neuronales de hipocampo, se demostró que posnatalmente hay una disminución de NR1/NR2B en las sinapsis. Este cambio fue concomitante con el incremento de la cantidad de reelina en las sinapsis y se bloqueó al suspenderse su secreción, sugiriendo así que la reelina tiene una función en el ensamble de los receptores NMDA. Una reducción de reelina durante la pubertad resulta en un deterioro de la memoria de trabajo espacial y en el reconocimiento de objetos. En modelos de ratones sometidos a estrés prenatal, la descendencia mostró una expresión reducida de reelina tanto en los primeros meses, como en la adultez, un efecto que se dio con un aumento en la expresión de la DNA metil-transferasa (DNMT). La actividad de la DNA metil-transferasa 1 (DNMT 1) resulta en la metilación de la región promotora de un número de genes que impiden la transcripción. El silenciamiento del gen RELN puede ser generado por los mecanismos epigenéticos a través de la hipermetilación del promotor de la RELN. El incremento de la mRNA DNMT1 en neuronas corticales gabaérgicas de sujetos con EQZ ha sido asociados con la la reducción de reelina mRNA. A su vez, un estudio reciente mostró una significativa asociación entre SNPs de ApoE, ApoER2, VLDLR y DAB1 con el desempeño cognitivo de sujetos con EQZ mientras que no hubo tal asociación con la RELN (20). Receptores NMDA El NMDA es un tipo de receptor para la transmisión de glutamato, que es el primer neurotransmisor excitatorio del cerebro. El glutamato se encuentra en el 100% de las neuronas piramidales, prácticamente en todas las neurotransmisiones cortico-corticales del cerebro y en aproximadamente el 60% del total de las neuronas del cerebro. El glutamato media los efectos neurofisiológicos a través de tipos de receptores inonotrópicos y metabotrópicos. Los receptores inonotrópicos que están unidos a canales iónicos, incluyen el NMDA, AMPA y kainato. Los metabotrópicos están divididos en tres grupos de acuerdo con el sistema de segundos mensajeros. En el grupo I, los receptores están acoplados a fosforilasa C (mGluR1 y 5), grupo II (mGluR2 y3) y grupo III (mGluR4, 6, 7 y 8) que actúan acoplados a la adenilciclasa. En general, el grupo I de receptores potencia la función del glutamato, particularmente al NMDA R, mientras que el grupo II y el III inhiben la liberación de glutamato y su función. Aunque la disfunción en los receptores NMDA puede ser debida en parte a un deterioro global de la función glutamatérgica, Figura 8 Modificado de Guidotti et al., Trends in Pharmacol. Sci. 2009;30(2): 55-60. EDITORIAL SCIENS // 15

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