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114 - D Cohen - Junio 2019

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De la neurobiología a la clínica: una visión desde la integración de niveles de las dimensiones del trastorno límite de la personalidad

Dr. Diego

Dr. Diego Cohen (BDNF), receptores a vasopresina tipo 1A (AVPR1A) y el canal de sodio, voltaje dependiente tipo IX, subunidad alfa (SCN9A) (Stanley et al., 2018). Pero la cuestión importante para investigar es qué se hereda, ya que los genes como bien sabemos codifican proteínas que actúan a nivel subcelular y celular con la correspondiente conformación de tejidos. Los autores consideran que en el TLP existe alto grado de heredabilidad de ciertos rasgos centrales del trastorno como la impulsividad/agresión, la inestabilidad emocional y ciertas formas de apego características (Livesley et al., 1993). Teniendo en cuenta el paradigma utilizado para considerar el TLP (dimensionales, categoriales o temperamentales) el cociente de heredabilidad puede llegar a un valor entre 60- 80% (Beauchaine et al., 2009; Cloninger et al., 1993; Cohen, 2010). Es interesante remarcar que este valor es superior al porcentaje de heredabilidad de la depresión mayor estimado en 36% (Otte et al., 2016). Los factores genéticos parecen tener un peso importante en la heredabilidad de conductas del espectro de externalización: impulsividad, agresión, abuso de alcohol/sustancias y conductas antisociales en la adultez. Resulta interesante que el espectro de externalización puede observarse a edad temprana y durante la adolescencia, por lo tanto permitiría considerar medidas de prevención y confirma la hipótesis del inicio temprano del TLP (Gunderson et al., 2018). Desde el punto de vista dimensional, otra de las características heredables, comprobadas en estudios familiares, tienen que ver con la inestabilidad afectiva, la presencia constante de emociones negativas: temor, ansiedad, enojo, ira, disgusto, etc. Existiría un componente innato y familiar hacia la reactividad emocional (Kendler et al., 2008, Mateu et al., 2008, Siever et al., 2002). La mayoría de los estudios genéticos se enfocaron en el sistema 5-HT debido a la regulación de varios síntomas núcleo del TLP, incluida la desregulación emocional, la reactividad al estrés y la impulsividad (Calati et al., 2013). Esta autora considera, luego de una amplia revisión sistemática, que los estudios de asociación que examinan los polimorfismos genéticos y el TLP arrojan resultados controversiales. Los metanálisis señalan tres polimorfismos 5-HT: dos polimorfismos comunes del gen transportador de serotonina (SLC6A4), la inserción/delección del promotor (5-HTTLPR). El intrón 2 VNTR (STin2 VNTR) y el polimorfismo rs1800532 (A218C) Figura 2 8 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 19:114, Junio de 2019 del gen de la enzima TPH1, no muestran ninguna asociación. Tampoco encontraron un papel directo de los polimorfismos genéticos en el TLP. Se requieren más estudios de la interacción GxE para arribar a conclusiones más sólidas. El TLP parece tener una tasa alta de heredabilidad cercana a 0.60, de acuerdo con los estudios realizados en gemelos dicigotos y monocigotos (Torgensen et al., 2012). Estos trabajos señalan que los trastornos de la personalidad (TP) incluidos en el cluster B tienen una heredabilidad tan alta como la esquizofrenia y el trastorno bipolar, sin embargo, el índice depende del tipo de entrevistas utilizadas para la evaluación diagnóstica. Recordemos que heredabilidad no significa herencia genética directa, sino que expresa la proporción de variabilidad de determinadas conductas o rasgos que pueden ser atribuidas a factores genéticos y pueden modificarse en función del entorno social (puntos centrales del trabajo II). De todas formas, como en todo el campo de estudio del TLP, los índices de heredabilidad no resultan homogéneos y otros autores señalan valores más bajos, por ejemplo, una revisión de Lis et al. (2007), señala una heredabilidad, del orden de 0.35 en un estudio en gemelos monocigóticos. Los estudios revelan que aquello heredable representa un patrón conductual denominado en el modelo de 5 factores como “neuroticismo, extroversión, apertura a la experiencia, amabilidad y responsabilidad”, otros autores agregan 2 factores adicionales: impulsividad/agresividad y desregulación emocional (McCrae y Costa 2006; Skodol et al., 2002). Respecto del neuroticismo, alto en los TLP, existe un correlato entre este factor y la presencia del alelo corto (S) que codifica la síntesis del transportador de 5-HT (polimorfismo 5-HTL- PR), en el TLP, el transportador actuaría con mayor lentitud y la 5-HT permanecería mayor tiempo en el espacio sináptico para interactuar con los respectivos receptores y activar cascadas moleculares intracelulares, con el resultado final de menor eficiencia de la transmisión 5-HT y riesgo de depresión y/o conductas impulsivas (Mateu et al., 2008). En síntesis, mínimas variaciones en el genoma (polimorfismos) pueden generar una gran diferencia: individuos estables, serenos frente a las adversidades inevitables de la vida y resilientes versus individuos irritables, inestables emocionalmente, en búsqueda permanente de situaciones que compensen ese sufrimiento (véase un panorama más sombrío en theguardian.com/technology/2017/may/08/virtual-reality-religion-robots-sapiens-book, Zanarini et al., 1998). Resulta interesante considerar, como mencionan Stanley et al. (2018), que aparentemente los mismos genes que confieren vulnerabilidad y participan en sistemas desregulados en TLP se encuentran involucrados en la respuesta a factores estresantes ambientales. Siendo el TLP un trastorno heterogéneo con diferentes presentaciones clínicas, ciertas anormalidades genéticas y moleculares parecen unificar la investigación hacia la neurotransmisión 5-HT y el metabolismo de aminas por parte de la enzima monoaminooxidasa tipo A (MAO-A). Caspi et al. (2002, 2003, 2010) encontraron que los portadores del alelo S tenían mayor grado de actividad en la amígdala (Amyg) y comprobaron mayor número de síntomas depresivos e intentos de suicidio luego de experimentar situaciones de estrés y maltrato infantil (Cohen, 2010). El polimorfismo 5-HTTLPR es el sustrato genético para el rasgo de personalidad ya mencionado de neuroticismo, que incluye la serie de afectos denominados negativos, estos predicen riesgo de desarrollar trastornos de la personalidad. Los trabajos de Caspi et al. resultan una de las investigaciones más citadas dentro del campo de la Psiquiatría y la Psicología experimental, dando lugar a la moderna investigación de la relación GxE altamente aplicable al estudio de los trastornos de la personalidad. La alteración de la síntesis del transportador que confiere menor eficacia a uno de los mecanismos más importantes para la terminación del efecto de 5-HT parece iniciar una cascada que concluye en una suerte de vía final común: 1) hiperactividad de circuitos Amyg y sus conexiones; 2) procesamiento deficiente del estrés y 3) riesgo de desarrollo de depresión. Las bases moleculares para sostener estas hipótesis pueden ser sintetizadas en los siguientes puntos: 1) debido al evento inicial, los portadores del alelo S tendrían regulación ascendente de receptores presinápticos 5-HT1a ubicados en la corteza prefrontal ventral medial (CPFvm) y 5-HT1b en neuronas 5-HT y en receptores postsinápticos de las neuronas blanco: receptores 5-HT1a, 5-HT2a, 5-HT2c y 5-HT3 en la Amyg. Si bien los efectos iniciales deben diferenciarse de las adaptaciones más tardías, compensatorias de la alteración homeostática; 2) de particular relevancia resultan los cambios inducidos en la Amyg. Los ratones con knock out génico para el receptor 5-HT (asociado al alelo S) exhiben reducción importante en el número de receptores 5-HT1a con una correspondiente regulación ascendente del receptor 5-HT2c a nivel amigdalino. Debido a que el receptor 5-HT1a ejerce una acción inhibitoria sobre el 5-HT2c, que de por sí tiene efecto excitatorio, estos cambios pueden modificar el balance activación/inhibición en la Amyg hacia un estado de hiperexcitabilidad. La regulación ascendente de receptores 5-HT 1a puede encontrarse relacionada con conductas suicidas, un riesgo potencial severo en TLP (Mann, 2003). Resulta confirmado clínicamente que un porcentaje alto de pacientes TLP tienen comorbilidad para trastornos afectivos: depresión mayor, distimia y trastorno bipolar tipo II (respecto de este, el 15% de los TLP padecerían al mismo tiempo enfermedad bipolar). Es frecuente la comorbilidad con trastornos de ansiedad: trastorno por estrés postraumático (PTSD), trastorno por ansiedad generalizada y trastorno por pánico (Gunderson et al., 2013). En síntesis: la hipótesis de trabajo sugiere que en aquellos portadores del alelo S se produce un estado de hiperexcitación neuronal que se traduce en un desbalance homeostático durante el desarrollo de circuitos que intervienen en la regulación del estrés, las conductas de ansiedad y depresión. Dicho estado de hiperexcitación tiene como base neurofisiológica la disminución de la retroalimentación negativa de los eferentes de la región pre y posgenual de la corteza cingular anterior (CCA) hacia los núcleos basolateral y central de la Amyg y desde esta última a la corteza prefrontal medial (CPFm) estructura que, mediante retroalimentación negativa, regula la actividad de la Amyg, esta desregulación conduce hacia un estado de hiperactivación de los efectores que median las respuestas endocrinas, simpáticas y conductuales de estrés y depresión (Caspi et al., 2010). EDITORIAL SCIENS // 9

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