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117 - M Toledo y col - Octubre de 2019

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Antipsicóticos de depósito o larga duración. Eficacia, seguridad y accesibilidad. Dr. Mauricio Toledo, Dr. Ismael Olmos, Dr. Mauricio Mato

Dr. Mauricio

Dr. Mauricio Toledo, Dr. Ismael Olmos, Dr. Mauricio Mato pacientes, la variable de efectividad utilizada fue la tasa de recaída. El trabajo dio como resultado una reducción significativa en la tasa de recaída (21,6% vs. 33,3%, RR 0,70, IC del 95%: 0,57 - 0,87; p = 0,0009) a favor de los antipsicóticos de depósito. El análisis global de los datos sugiere superioridad significativa de los antipsicóticos de depósito frente a los orales. El meta-ánalisis de Kirson y colaboradores (4) en el que evaluaron eficacia y efectividad se basó en estudios de diferente diseño; ensayo clínico controlado (ECC), estudios observacionales, prospectivo y retrospectivos. Los autores destacan la tendencia a encontrar beneficios de la medicación de depósito en los estudios observacionales a diferencia de los ECC. Por otra parte, Kishimoto y colaboradores (5) realizaron un meta-ánalisis de 21 ECC con 5.176 pacientes, en el cual compararon la prevención de recaídas en la esquizofrenia para los antipsicóticos vía oral y de depósito. Este trabajo no evidenció superioridad de los antipsicóticos de depósito frente a los de vía oral en la variable de recaída. Sin embargo flufenazina demostró una diferencia significativa favorable frente a los vía oral. A su vez, otro meta-análisis de Kishimoto (6) en estudios de cohortes, incluyó pacientes que están ampliamente representados en la práctica clínica. Los resultados indican que los antipsicóticos de depósito son superiores a los antipsicóticos por vía oral en las variables de riesgo de hospitalización y tiempo de hospitalización. Se destaca que uno de los aspectos característicos de la población en este trabajo fue la cronicidad y la severidad de los pacientes. Una cohorte finlandesa de 29.823 pacientes (7) el riesgo de rehospitalización con antipsicóticos de depósito fue un tercio del total de los pacientes en tratamiento con antipsicóticos por vía oral. Por otra parte, la mayor parte de los antipsicóticos de depósito demostró superioridad en comparación con cada contraparte vía oral respecto a la suspensión por todas las causas. Estos datos demuestran contradicciones sobre la eficacia respecto a los antipsicóticos de depósito. Esta contradicción se establece debido al diseño de los estudios con antipsicóticos de depósito. Los ECC tienden a demostrar equivalencia entre el tratamiento vía oral y depósito, mientras que los estudios observacionales de cohortes son más propensos a mostrar beneficios para los antipsicóticos de depósito. Algunas posibles explicaciones a este fenómeno son: 1- Sesgo en el cumplimiento terapéutico: Los ECC explicativos generalmente mejoran el cumplimiento terapéutico en comparación con la práctica clínica diaria y, por lo tanto podría no ser muy adecuado para detectar diferencias entre los antipsicóticos de depósito y los antipsicóticos vía oral, ya que cualquier aumento en el cumplimiento estaría favoreciendo a los de vía oral, subestimando cualquier potencial diferencia en la efectividad. 2 - Sesgo de selección pacientes: Este sesgo puede ser consecuencia de la inclusión en los ECC de pacientes que tienden a cumplir el tratamiento de mejor forma en los procedimientos de investigación clínica, debido a un nivel de severidad menor y un mayor nivel de conciencia de morbidez. Rosenheck y colaboradores (8) realizaron un estudio en el que no encontraron diferencias significativas entre la mediación de depósito y la oral. Una de las características que llama la atención es la alta tasa de rehospitalización para ambos grupos. Esta población tenía una comorbilidad elevada con consumo de alcohol y sustancias psicoactivas. Probablemente esto de lugar al factor de confusión, en la cual esta población tendría mayores probabilidades de rehospitalización independientemente de recaídas o incumplimiento del tratamiento. Es importante recordar que una de las ventajas de la formulación de depósito es ante la falta de cumplimiento y se deben evitar sesgos que condicionen esta variable. Por lo tanto, la posible ventaja clínica a la exposición de dosis terapéuticas con formulaciones de antipsicóticos de depósito en comparación con formulaciones orales puede no ser evidente en un ensayo explicativo que refuerza fuertemente el cumplimiento terapéutico. Algunos autores (9) plantean que en el futuro la investigación con antipsicóticos de depósito se realice con ECC pragmáticos y así reflejar mejor las características del uso de los antipsicóticos de depósito en la práctica clínica diaria o mundo real. Seguridad En general la información sobre seguridad de medicamentos tiende a ser más escasa que la información respecto al beneficio. Los antipsicóticos de depósito no escapan a esta regla, son pocos estudios los que han comparado los antipsicóticos de depósito, principalmente de segunda generación y los vía oral en cuanto a severidad de los efectos adversos y su duración. Un trabajo de revisión (10) destaca un meta-análisis que comparó los efectos adversos de antipsicóticos por vía oral frente al mismo fármaco en formulación de depósito. Las presentaciones de depósito tuvieron más probabilidad de producir acinesia, cambios en el perfil lipídico, mientras que los antipsicóticos orales se relacionaron con una mayor frecuencia de hiperprolactinemia. Asimismo, no se encontraron diferencias con respecto a la suspensión del tratamiento a causa de efectos adversos y mortalidad. En otro meta-análisis (11) demostró mayor riesgo de efectos extrapiramidales con antipsicóticos vía oral que con los depósitos. A su vez Miyamoto y colaboradores (12) destacan que la asociación de efectos adversos metabólicos es similar entre la presentaciones de depósito y vía oral, lo que sugiere que las diferencias farmacocinéticas entre las dos preparaciones son irrelevantes a este perfil de eventos adversos. Las formulaciones depósito mostraron menores cambios en los niveles séricos de prolactina en comparación con vía oral. Tampoco se encontraron diferencias en mortalidad y/o suicidio. Es importante destacar que las características farmacocinéticas de la medicación de depósito con vidas medias largas de eliminación puede retrasar tanto el inicio como la remisión de efectos adversos. Situación en Uruguay respecto a los antipsicóticos depósito La disponibilidad en el mercado farmacéutico uruguayo de los antipsicóticos de depósito está bastante acotada. Las dos 6 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 19:116, Junio de 2019 presentaciones más utilizadas corresponden a antipsicóticos de primera generación (APG), pipotiazina depósito y haloperidol depósito, y como antipsicóticos de segunda generación (ASG) tenemos risperidona depósito. Para los APG, su formulación se presenta con un principio activo formado por un éster con ácidos grasos de cadena larga (palmitato, decanoato) suspendido en un aceite vegetal. Estos ésteres son hidrolizados (cortados) por enzimas de nuestro cuerpo (estearasas) que liberan el fármaco lentamente. Por otro lado la formulación de risperidona se presenta como un polímero biodegradable encapsulado en microesferas, que se liberan con el tiempo. En el cuadro 1 se presentan algunas de las características de las formulaciones que tenemos en nuestro medio. Se destaca que para risperidona son necesarias dos dosis mensuales, en cambio para haloperidol y pipotiazina una dosis mensual es suficiente. A nivel internacional existen otras presentaciones de antipsicóticos de depósito que no están en nuestro medio. Por ejemplo para antipsicóticos de segunda generación: olanzapina de depósito, aripiprazol depósito y paliperidona de depósito (la paliperidona es un metabolito activo de la risperidona). Existe una presentación de paliperidona para la administración cada 3 meses (13). El uso en nuestro medio de los antipsicóticos de depósito está bastante extendido, un trabajo del realizado en 2012 en el Hospital Vilardebó para conocer los tratamientos al alta hospitalaria reporta que un 26% de los pacientes egresaron con pipotiazina depósito y un 16% con haloperidol depósito, o sea que más de un 40% de los pacientes al alta egresaron con un antipsicótico de depósito (14). Desde el punto de vista del costo del tratamiento, según la licitación vigente de la Unidad Centralizada de Adquisiciones del Ministerio de Economía y Finanzas (15) que regula la compra de medicamentos de todas las instituciones del Estado, el uso de pipotiazina de depósito es más oneroso que haloperidol de depósito, alrededor de 3 veces superior (promedialmente 20U$S pipotiazina vs 7US$ haloperidol) pese a estas diferencias el uso de pipotiazina está más extendido que haloperidol depósito. Para el caso de risperidona depósito, se cuenta con una sola marca en el mercado nacional, y el costo del tratamiento supera 20 veces el costo con pipotiazina depósito (400 U$S mensuales promedio). Cumplimiento terapéutico La adherencia o cumplimiento terapéutico es un aspecto esencial para que se ponga en juego la intervención terapéutica farmacológica. Sin embargo, el cumplimiento terapéutico en psiquiatría oscila entre un 30% y 50% (16). Para una disciplina que no cuenta con novedosas herramientas farmacológicas y no farmacológicas, la optimización del cumplimiento terapéutico es una estrategia fundamental para mejorar los indicadores en salud mental. En muchas ocasiones la falta de cumplimiento está sujeto al nivel de conocimiento, actitud y experiencias previas sobre la enfermedad y medicación. En el caso de individuos con trastornos psicóticos, aspectos psicopatológicos como la escasa o nula morbidez de enfermedad es una dificultad específica. Más allá de aspectos psicosociales y del estigma sobre la enfermedad mental, el costo y el acceso a la medicación en muchas ocasiones es un obstáculo y pueden catalogarse como estructurales en la falta de cumplimiento. Algunos ejemplos de estrategias farmacológicas que mejoran el cumplimiento son: el cambio de medicación, el ajuste de la dosis, el tratamiento de los efectos adversos, simplificación del tratamiento y la utilización de medicación de acción prolongada (16). Cuadro 1 Características Haloperidol decanoato Palmitato de pipotiazina Risperidona Clase química Butirofenona Fenotiazina Derivado benizoxazole Vehículo Disuelto en aceite de sésamo Disuelto en aceite de coco Encapsulado en microesferas Dosis usual mensual 50-200mg 25-200mg 50mg-75mg Intervalo de administración usual 4 semanas 4 semanas 2 semanas Comienzo de la acción 48-72 horas 24-72 horas 3 semanas Pico plasmático 3-9 días 9-10 días 4-6 semanas Vida media de eliminación 18 a 21 días (múltiples dosis) 15 a 16 días (1a dosis) 3 a 6 días (dosis simple) Alcanza estado estacionario 3 meses 2 a 3 meses 2 meses EDITORIAL SCIENS // 7

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