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12 - DE THIERER - Febrero 2002

Neurobiología del envejecimiento normal

12 - DE THIERER - Febrero

Neu ro bio lo gía del en ve je ci mien to nor mal DR. DA NIEL E. THIE RER Mé di co Neu ró lo go y Far ma có lo go (UBA). Di rec tor del Área de Neu ro far - ma co lo gía de la Maes tría en Psi co neu ro far ma co lo gía, Uni ver si dad Fa - va lo ro. Miem bro del Gru po Uni ver si ta rio de Neu rop si co far ma co lo gía, 1ª Cá te dra de Far ma co lo gía, UBA. e-mail: det hie rer @ciu dad .co m.ar Re su men El en ve je ci mien to es un pro ce so de cam bios fi sio ló gi cos que se da a lo lar go del tiem po y es pro duc to de la re la ción del in di vi duo con el me dio am bien te ex ter no e in ter no. En él in ter vie nen fac to res ge - né ti cos, mo le cu la res, nu tri cio na les y del me dio am bien te. El en ve - je ci mien to nor mal del ce re bro es tá re la cio na do con los cam bios mo - le cu la res que son co mu nes a di ver sas es pe cies y que du ran te su ci - clo vi tal es tán ex pues tos a la con ti nua agre sión de di ver sos agen tes exó ge nos y en dó ge nos. El pro pó si to de es te ar tí cu lo es la des crip - ción de los cam bios neu roa na tó mi cos, fi sio ló gi cos y en los neu ro - trans mi so res, co co así las mo di fi ca cio nes quí mi cas y mo le cu la res que se pro du cen en el ce re bro del in di vi duo que en ve je ce nor mal - men te. La ma yo ría de los gru pos de in ves ti ga ción se ha de di ca do a la des crip ción de los fe nó me nos pro du ci dos du ran te el en ve je ci - mien to pa to ló gi co, pe ro po co se ha es cri to so bre el en ve je ci mien to nor mal. Por lo tan to, uno de nues tros ob je ti vos, es di fe ren ciar los cam bios pa to ló gi cos que se pro du cen en las en fer me da des neu ro de - ge ne ra ti vas co mo las de men cias a par tir de la des crip ción de los cam bios que ocu rren a me di da que avan za la edad del in di vi duo. Pa la bras Cla ve En ve je ci mien to nor mal • neu ro bio lo gía • neu ro quí mi ca • fi sio lo gía In tro duc ción El en ve je ci mien to nor mal del ce re bro pre sen ta ca rac te rís ti cas co mu - nes a di ver sas es pe cies de ma mí fe ros. Los cam bios mo le cu la res que ocu rren du ran te el en ve je ci mien to es tán re la cio na dos con fac to res ge né ti cos, die té ti cos y am bien ta les. La atro fia neu ro nal con sis te en una dis mi nu ción del pe ri ca rion, del nú cleo y de la ar bo ri za ción den - drí ti ca. Es tos cam bios son de mo des ta mag ni tud du ran te el en ve je - ci mien to ce re bral nor mal y se exa ge ran co mo par te de en fer me da - des neu ro de ge ne ra ti vas (por ejem plo en la En fer me dad de Alz hei - mer). Es to sig ni fi ca que exis te en tre el en ve je ci mien to ce re bral nor - mal y pa to ló gi co una ex ten sa "área gris" sin lí mi tes de ma sia dos con - cre tos. Al gu nos fe nó me nos, co mo el de pó si to de li po fuc si na y la hi - pe rac ti vi dad as tro ci ta ria son con si de ra dos cam bios "ca n ni in cos" - he ren tes al en ve je ci mien to ce re bral nor mal; es de cir, son pro pios del en ve je ci mien to nor mal del ce re bro hu ma no y es pe cies re la cio na - das. Un buen ejem plo son los fe nó me nos de atro fia e hi per tro fia de las neu ro nas co li nér gi cas del nú cleo ba sal de Mey nert, ban de le ta dia go nal de Bro ca y Sep tum me dial, y dis mi nu ción de ta ma ño de las neu ro nas no ra dre nér gi cas lo ca li za das en el Lo cus Coe ru leus (se gún fue ron des crip tos por Ca leb Finch en 1993). Neu roa na to mía y Mem bra na Ce lu lar Las áreas ce re bra les más afec ta das y sen si bles a la pér di da de cé - lu las ner vio sas (pér di da to tal que, se gún di ver sos au to res, es de un 25 ± 10 %) son la Cor te za Fron tal (área 10), la Cor te za Oc ci pi tal (área 17), la Cor te za En to rri nal (Vía Per fo ran te, que se ori gi na en la ca pa II de la cor te za en to rri nal y ter mi na en la ca pa ex ter na del gi - ro den ta do), el área CA1 del hi po cam po y el su bi cu lum. Es tas áreas tie nen re la ción di rec ta con los fe nó me nos de apren di za je, me mo ria, fun cio nes vo li ti vas y pro ce sa mien to vi soes pa cial. Al con tra rio de lo que se su po ne, en el en ve je ci mien to ce re bral nor - mal hay un do cu men ta do au men to de cé lu las "pe que ñas" com pa ra - do con neu ro nas más gran des co mo las pi ra mi da les, pe ro no se com - pro bó muer te ce lu lar im por tan te co mo en las en fer me da des neu ro - de ge ne ra ti vas. Es tos pro ce sos es tán ín ti ma men te li ga dos a la neu ro - gé ne sis; es de cir, la re pro duc ción y mi gra ción de neu ro nas y cé lu las glia les en el de sa rro llo del Sis te ma Ner vio so. Es te fe nó me no es tá re - gu la do por fac to res de cre ci mien to y neu ro trans mi so res. El es tí mu - lo de la pro li fe ra ción de pre cur so res neu ro na les es tá da do por una ma yor ex pre sión del Fac tor de Cre ci mien to Fi bro blás ti co (FGF), Fac - tor de cre ci mien to ti po In su li na-1 (ILGF-1) y neu ro trans mi so res mo - noa mi nér gi cos. El GA BA y los pép ti dos opioi des pro du cen una down-re gu la tion en la pro li fe ra ción de las cé lu las ner vio sas. El Pép ti do In tes ti nal Va soac ti vo, el Fac tor de Cre ci mien to De ri va do de las Pla que tas (PDGF), el Fac tor Neu ro tró fi co Ci liar (CNTF) y miem bros de la fa mi lia de los Fac to res Neu ro tró fi cos de Trans for ma - ción (TGF-b) po seen com ple jas ac cio nes mo du la do ras de la neu ro gé - ne sis. En las mem bra nas neu ro na les se ha ob ser va do in cre men to de ce re - bró si dos y es fin go mie li na a ex pen sas de la fos fa ti dil co li na. La for - ma ción de mie li na se in cre men ta por una ma yor ac ti vi dad de la Oli - go den dro glía. Tam bién exis te dis mi nu ción de la flui dez de las mem - bra nas neu ro na les y glia les. Los cam bios ob ser va dos en la mi cro cir cu la ción se de ben a un au - men to de la hia li ni za ción con al te ra ción de los car bo hi dra tos de la mem bra na ba sal. Cam bios en neu ro trans mi so res y re cep to res Es tos cam bios son nor ma les du ran te el en ve je ci mien to ce re bral hu - ma no. Las neu ro nas co li nér gi cas que for man par te de las vías lar gas di rec ta men te re la cio na das con los fe nó me nos cog ni ti vos su fren atro - fia o hi per tro fia sin que es to se evi den cie clí ni ca men te en in di vi duos ma yo res de 65 años de edad. La fun ción de la Ace til co li na (Ach) co - mo li gan do ago nis ta de sus re cep to res no se mo di fi ca en el en ve je - ci mien to nor mal. La ac ti vi dad de la en zi ma que sin te ti za Ach, la Co - li na Ace til Trans fe ra sa (Chat) dis mi nu ye un 25 % en an cia nos nor - ma les. Los re cep to res do pa mi nér gi cos, es pe cial men te los D 2 , dis mi nu yen su den si dad post-si náp ti ca en un 20 a 40 %. Tam bién exis te un 20% de dis mi nu ción de cé lu las del neoes tria do sin que apa rez can sig nos clí ni cos de tras tor nos del mo vi mien to o sin to ma to lo gía psi - quiá tri ca. Otros sis te mas de neu ro trans mi sión co mo el Se ro to nér gi co, el No ra - dre nér gi co, el Glu ta ma tér gi co y el GA BAér gi co ex pe ri men tan dis mi - nu cio nes re gio na les po co sig ni fi ca ti vas du ran te el en ve je ci mien to ce re bral nor mal. Neuroquímica: metabolismo neuronal, genes y proteínas En la ta bla 1 se enu me ran, a mo do de re su men, los prin ci pa les cam - bios neu ro quí mi cos de sa rro lla dos du ran te el en ve je ci mien to nor mal. Es tos cam bios tam bién son in flui dos por di fe ren tes cir cuns tan cias "vi ven cia les" que ocu rren du ran te el trans cur so de la vi da del in di vi - duo. Es tas cir cuns tan cias vi ven cia les se re fie ren a su nu tri ción ali - men ti cia y afec ti va, los es tí mu los re ci bi dos, el ni vel de edu ca ción al - can za do, los tras la dos a otros me dios, la cu rio si dad por apren der nue - vos co no ci mien tos, la ac ti vi dad fí si ca rea li za da, la di ná mi ca de las re - la cio nes so cia les, los tras tor nos psí qui cos o psi quiá tri cos tran si to rios o per ma nen tes y/o las en fer me da des me ta bó li cas de sa rro lla das, etc. En el en ve je ci mien to ce re bral nor mal se apre cia una dis mi nu ción del con su mo ba sal de glu co sa y oxí ge no ce re bral del 10 al 30 %. Es ta dis mi nu ción se co rre la cio na con el me nor flu jo san guí neo ce - re bral y la mo de ra da atro fia pa ren qui ma to sa. Exis te una me nor ac - ti vi dad me ta bó li ca cor ti cal en com pa ra ción con in di vi duos jó ve nes; es to im pli ca una me nor in te gra ción de las fun cio nes cor ti ca les, lo que se ex pre sa en un dé fi cit mo de ra do de las fun cio nes cog ni ti vas. Es tos cam bios son sig ni fi ca ti va men te me no res que en la En fer me - dad de Alz hei mer, don de se apre cia atro fia cor ti cal y pér di da neu ro - nal se ve ra. El en ve je ci mien to ce re bral tam bién trae apa re ja do cam - bios en los pro ce sos de trans crip ción de al ta se lec ti vi dad pa ra ca da ti po ce lu lar. Un ejem plo es la dis mi nu ción del ARNm de la en dor fi - na Proo pio me la no cor ti na (POMC), lo que se re la cio na con hi po fun - ción del eje hi po tá la mo-hi pó fi sis-glán du las efec to ras, es pe cial men - te las que se gre gan hor mo nas go na da les. En aso cia ción con la cre cien te ac ti vi dad me ta bó li ca de la glía as tro - ci ta ria, se pro du ce un au men to de la trans crip ción del ARNm de la GFAP en el hi po cam po. Tam bién, exis ten cam bios en la ex pre sión de ge nes re la cio na dos con la ex pre sión de hor mo nas es te roi des y otras pro teí nas nu clea res que se li gan a se cuen cias es pe ci fi cas del ADN re gu lan do su trans crip ción. 19 // PSICOFARMACOLOGÍA

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