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12 - LR Guelman - Febrero 2002

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Bases bioquímicas del envejecimiento. Parte I. Radicales libres: generación, blancos celulares y sistemas defensivos.

FI GU RA 1 RADICALES

FI GU RA 1 RADICALES LIBRES Electr n Desapareado con cen tra cio nes ele va das pue den re sul tar tó xi cas (6). Cuan do la tie rra se for mó, ha ce 4.6 bi llo nes de años, la at mós fe ra pri mor dial era de hi dró ge no y he lio. Lue go apa re ció el agua (H 2 O), el an hí dri do car bó ni co (CO 2 ), el mo nó xi do de car bo no (CO), el ni tró - ge no (N 2 ), el áci do clor hí dri co (ClH) y el hi dró ge no mo le cu lar (H 2 ). Pos te rior men te, el oxí ge no (O 2 ) se li be ró del agua por un pro ce so de fo to di so cia ción (di so cia ción in du ci da por la luz) y así se for mó la ca - pa de ozo no (O 3 ), que se acu mu ló en las ca pas su pe rio res de las re - gio nes at mos fé ri cas, for man do una ba rre ra pa ra evi tar el in ten so bom bar deo de los ra yos UV so bre la tie rra. El O 2 mo le cu lar no es ta - ba pre sen te, ya que to do el oxí ge no exis ten te for ma ba par te de la mo lé cu la de ozo no: és to man tu vo una at mós fe ra re du ci da, es de cir, ca ren te de O 2 mo le cu lar. La vi da en la tie rra co men zó apro xi ma da men te ha ce 3.5 bi llo nes de años. La evo lu ción de los pri me ros or ga nis mos, los fer men ta do res anae ró bi cos (es de cir, aque llos or ga nis mos que po dían vi vir sin oxí - ge no), con du jo a cam bios gra dua les y dra má ti cos en la at mós fe ra: es tas es pe cies uti li za ban el hi dró ge no (H 2 ) y fi ja ban el car bo no (C) pa ra pro du cir com pues tos or gá ni cos. Las cia no bac te rias, por ejem - plo, usa ban agua co mo fuen te de hi dró ge no y eli mi na ban el O 2 co - mo pro duc to de des he cho. Ese oxí ge no li be ra do fue ab sor bi do por de pó si tos de oxí ge no, el cual al com bi nar se con el hie rro pro du jo de - pó si tos de óxi do de hie rro. Pos te rior men te, ha ce apro xi ma da men te 2 bi llo nes de años, es tas fuen tes de oxí ge no se sa tu ra ron y los ni ve - les at mos fé ri cos de O 2 co men za ron a au men tar, lle gan do a los ni ve - les ac tua les, apro xi ma da men te ha ce 1.6 bi llo nes de años (3). Es te cam bio mar ca do en la at mós fe ra fue cau sa do, en par te, por la evo lu ción de los pro ce sos bio ló gi cos (fo to sín te sis, res pi ra ción ae ró - bi ca y anae ró bi ca), los cua les de ple ta ron el hi dró ge no at mos fé ri co, pro du cien do O 2 y fi jan do CO 2 . En los dis tin tos pro ce sos me ta bó li - cos, el O 2 era reu ti li za do pa ra li be rar nue va men te CO 2 al en tor no. Sin em bar go, la apa ri ción del oxí ge no ha ce 2000 mi llo nes de años y la sub si guien te oxi ge na ción de la bios fe ra ofre ció gran des ven ta jas pe ro tam bién se tor nó pe li gro so, ya que la re duc ción com ple ta de la mo lé cu la de oxí ge no, que se lle va a ca bo den tro de la mi to con dria du ran te la fos fo ri la ción oxi da ti va pa ra ge ne rar ATP, ge ne ra va rios in - ter me dia rios que son de ma sia do reac ti vos co mo pa ra ser bien to le - ra dos por los se res vi vos. Por tal mo ti vo, los or ga nis mos anae ro bios que vi vían has ta ese mo men to, ne ce si ta ron de sa rro llar múl ti ples sis - te mas de de fen sa an tio xi dan te pa ra sub sis tir en pre sen cia de oxí ge - no, de tal ma ne ra de po der re mo ver o se cues trar es tas es pe cies reac ti vas. Di chos in ter me dia rios se co no cen co mo es pe cies reac ti vas del oxí ge no (ROS) o ra di ca les li bres de oxí ge no (RL). ¿QUE ES UN RA DI CAL LI BRE? To das las mo lé cu las exis ten tes po seen elec tro nes, que son par tí cu - las sin ma sa y con car ga ne ga ti va que gi ran al re de dor del nú cleo ató - mi co. Es tos elec tro nes ocu pan re gio nes es pa cia les lla ma das or bi ta - les, los cua les se ubi can en dis tin tas ca pas con cén tri cas y ca da uno tie ne ca pa ci dad de al ber gar un má xi mo de 2 elec tro nes que gi ran con di rec cio nes opues tas (Fi gu ra 1). La ma yo ría de los com pues tos quí mi cos po see dos elec tro nes en su ca pa más ex ter na, pe ro ba jo dis tin tas cir cuns tan cias, un elec trón pue de "de sa pa rear se", es de cir, pue de de jar de es tar "de a pa res" y, de es ta for ma, el com pues to pue de vol ver se ines ta ble. Un ra di cal li bre se de fi ne, en ton ces, co mo cual quier es pe cie que tie ne uno o más elec tro nes de sa pa rea dos en su ca pa más ex ter na. Es ta ca rac te rís ti ca de ter mi na que los ra di ca les li bres sean al ta men - te reac ti vos con una gran va rie dad de bio mo lé cu las a las cua les le al te ran sus pro pie da des fí si co quí mi cas. Una vez que se ge ne ran los RL, se de sen ca de na una reac ción en ca de na que es irre ver si ble (Fi- gu ra 2). Cuan do un ra di cal se une a un no ra di cal, se ge ne ran nue - vos ra di ca les. Si dos ra di ca les se en cuen tran, se for ma una mo lé cu - la no ra di cal, cor tán do se la ca de na (7, 8, 11). ¿CUA LES SON LOS RA DI CA LES LI BRES? • El anión su pe ró xi do (O •- 2), que pro vie ne de la re duc ción uni va len - te del oxí ge no (un só lo elec trón). • El pe ró xi do de hi dró ge no (H 2 O 2 ), que pro vie ne de la re duc ción di - va len te del oxí ge no o de la re duc ción del O 2 . Si el O •- 2 y el H 2 O 2 no son de to xi fi ca dos por en zi mas es pe cí fi cas, co - mo la su pe ró xi do dis mu ta sa (SOD), la ca ta la sa (Cat) y la glu ta tion pe ro xi da sa (GSHPx), am bos "cons pi ran" pa ra in te rac tuar y for mar una es pe cie más po ten te que ellos mis mos, el OH • , (ra di cal hi dro xi - lo) el cual no tie ne sis te mas que lo de to xi fi quen (por lo cual es al - ta men te tó xi co) y pue de ata car irre ver si ble men te dis tin tos blan cos ce lu la res. Tam bién pue de ge ne rar se a par tir de la re duc ción tri va - len te del oxí ge no. • El óxi do ní tri co (NO) es un ra di cal li bre de ni tró ge no, que ade más de cum plir su fun ción co mo re gu la dor del to no vas cu lar y co mo se - gun do men sa je ro en la se ña li za ción in tra ce lu lar, tam bién pue de con tri buir al da ño ce lu lar. Se sin te ti za a par tir de la L-ar gi ni na por par te de la en zi ma óxi do ní tri co-sin ta sa (NOS). Ade más, el NO pue - de reac cio nar con O •- 2 y H 2 O 2 di rec ta men te, los cua les al reac cio nar con hie rro pro du cen otras es pe cies ra di ca les co mo el ra di cal hi dro - xi lo (OH • ). Tam bién el NO se pue de com bi nar con O •- 2 pa ra ge ne rar el ra di cal pe ro xi ni tri to (ONOO • ), que a pH fi sio ló gi co es un po ten te oxi dan te que da ña di rec ta men te lí pi dos, pro teí nas y ADN. ¿DON DE SE GE NE RAN LOS RA DI CA LES LI BRES? Los ra di ca les li bres se pro du cen co mo pro duc tos del me ta bo lis mo nor mal. En con di cio nes pa to ló gi cas, los RL pue den sur gir de la io ni - za ción de la mo lé cu la de H 2 O, pue den pro du cir se por so brees ti mu la - ción de sis te mas en zi má ti cos en dó ge nos que lo pro du cen co mo pro - duc to co la te ral (por ejem plo, a par tir de la b-oxi da ción de áci dos gra - sos en los pe ro xi so mas se ge ne ra H 2 O 2 co mo pro duc to co la te ral, el cual pue de es ca par al ci to plas ma; la fos fo li pa sa A 2 (PLA 2 ) hi dro li za los lí pi dos de mem bra na pa ra li be rar li so fos fo lí pi dos y áci dos gra sos li bres, in clu yen do el áci do ara qui dó ni co (AA), el cual pue de ser me - 5 // PSICOFARMACOLOGÍA

ta bo li za do a pros ta glan di nas y leu co trie nos (por par te de la ci cloo xi - ge na sa y li poo xi ge na sa, res pec ti va men te) ge ne rán do se ra di ca les li - bres co mo pro duc tos co la te ra les) y, fi nal men te pue den es ca par de la mi to con dria. Du ran te la fos fo ri la ción oxi da ti va mi to con drial, los com ple jos en zi - má ti cos re la cio nan la pro duc ción de ATP a la re duc ción te tra va len - te del O 2 a H 2 O, pro ce so en el que se ge ne ran los in ter me dia rios ra - di ca les an tes men cio na dos (O •- 2, H 2 O 2 y HO • ). La par ti ci pa ción de la mi to con dria en el me ta bo lis mo ae ró bi co co - mien za con la de car bo xi la ción oxi da ti va de com pues tos co mo el pi - ru va to (ori gi na do du ran te la glu có li sis en el ci to plas ma) a Ace til CoA por el com ple jo en zi má ti co pi ru va to des hi dro ge na sa. La oxi da ción de la Ace til CoA es me dia da por dos ca mi nos me ta bó li cos re la cio na - dos: el ci clo de los áci dos tri car bo xí li cos (ace til CoA a CO 2 ), re du - cien do el ni co ti na mi da-ade nin-di nu cleó ti do oxi da do (NAD+) a ni co - ti na mi da-ade nin-di nu cleó ti do re du ci do (NADH), y la reo xi da ción de NADH a NAD+ me dian te una se rie de pa sos de oxi da ción y re duc - ción, in clu yen do la re duc ción de O 2 a H 2 O. Es te pro ce so es ca ta li - za do por los com po nen tes de la ca de na res pi ra to ria y la ener gía ob - te ni da de la oxi da ción de los sus tra tos se uti li za pa ra la sín te sis de ATP (1, 2). La ca de na res pi ra to ria se en cuen tra lo ca li za da en la mem bra na mi - to con drial in ter na y se ca rac te ri za por la co he sión fí si ca con la cual sus com po nen tes se man tie nen uni dos en tre sí y a la mem bra na. El pro ce so ca ta li za do es tá cons ti tui do por una se cuen cia aco pla da de reac cio nes que dan co mo re sul ta do la res pi ra ción o con su mo de oxí - ge no. Es te sis te ma mul tien zi má ti co es co no ci do tam bién co mo ca - de na de trans por te elec tró ni co, ya que las oxi da cio nes y re duc cio nes son fe nó me nos ca rac te ri za dos por la ga nan cia o pér di da de elec tro - nes. Los trans por ta do res de elec tro nes pue den ser mo lé cu las re la ti - va men te sim ples co mo la ubi qui no na, nu cleó ti dos co mo el NADH o pro teí nas co mo las fla vo pro teí nas o los ci to cro mos. La fi ja ción de es - tos trans por ta do res a la mem bra na fa ci li ta la ve lo ci dad y efi cien cia del sis te ma. La ubi qui no na es el co lec tor de la ma yo ría de los elec - tro nes pro ve nien tes de los pro ce sos oxi da ti vos ce lu la res. Los elec tro - nes son trans fe ri dos a la ubi qui no na por pro teí nas des hi dro ge na sas: NADH des hi dro ge na sa, suc ci na to des hi dro ge na sa. Hay un só lo da - dor de elec tro nes al oxí ge no, el ci to cro mo aa3 o ci to cro mo oxi da sa. En tre la ubi qui no na y el ci to cro mo aa3 hay va rios in ter me dia rios: ci - to cro mos b y c, y al gu nas sul fo pro teí nas. En es te pro ce so de trans fe ren cia elec tró ni ca, el NADH do na elec tro - nes al com ple jo I y el suc ci na to al com ple jo II. La ubi qui no na (coen - zi ma Q) acep ta elec tro nes de los com ple jos I y II y su fre dos re duc - cio nes se cuen cia les, a ubi se mi qui no na y ubi qui nol, trans fi rien do equi va len tes re duc to res al com ple jo III, ci to cro mo c, com ple jo IV y O 2 (Fi gu ra 3). A su vez, la su per fi cie in te rior de la mem bra na in ter na po see unas par tí cu las ele men ta les cons ti tui das por la F1-AT Pa sa, res pon sa ble de la sín te sis de ATP, pro ce so aco pla do a la ca de na res pi ra to ria. El pro ce so si mul tá neo de oxi da ción y fos fo ri la ción de ADP se de no mi - na fos fo ri la ción oxi da ti va. Los ROS pue den for mar se a par tir del pa sa je elec tró ni co so bre la NADH-ubi qui no na re duc ta sa (com ple jo I) y la ubi qui nol-ci to cro mo C re duc ta sa (com ple jo III) y "es ca par se" de la ca de na de trans fe ren cia elec tró ni ca. Los ROS ge ne ra dos en es tos pa sa jes sa len nor mal men - te de la mi to con dria, aun que en ba jas con cen tra cio nes: del 2 al 4 % de la cap ta ción de O 2 es con ver ti da a H 2 O 2 por la mi to con dria. Pe ro cuan do la con cen tra ción de Ca 2+ es anor mal men te al ta (co mo por ejem plo, en pro ce sos pa to ló gi cos du ran te los cua les sus ni ve les pue den au men tar drás ti ca men te y las de fen sas an tio xi dan tes pue - den no dar abas to), se in du ce la muer te ce lu lar por au men tar drás - ti ca men te la can ti dad de ROS que sa len de la mi to con dria. El au men to de Ca 2+ den tro de la mi to con dria de sa co pla la trans fe - ren cia de elec tro nes de la sín te sis de ATP y por eso, por un la do em - peo ra el me ta bo lis mo ener gé ti co y, por el otro, se "es ca pan" ROS de la ca de na res pi ra to ria. El au men to de Ca 2+ in tra ce lu lar in du ce la aper tu ra de po ros tran si to rios de per mea bi li dad mi to con drial (mPTP), po ro que de ja pa sar mo lé cu las de pe so mo le cu lar (PM) no ma yor de 1.300-1.500 fal to nes, per mi tien do el flu jo de ROS, lo cual dis mi nu ye el po ten cial mi to con drial (10). El mPTP pa re ce es - tar in vo lu cra do en el me ca nis mo de to xi ci dad de mu chas sus tan cias quí mi cas por co lap so del po ten cial de la mem bra na in ter na mi to - con drial, in hi bien do la fos fo ri la ción oxi da ti va, lo cual da co mo re sul - ta do una dis mi nu ción de los ni ve les in tra ce lu la res de ATP. No se co - no ce el rol fi sio ló gi co del mPTP, pe ro se cree que su aper tu ra sos - te ni da "mar ca ría" mi to con drias en ve je ci das que se rían pos te rior - men te eli mi na das. ES TRES OXI DA TI VO Ade más del me ta bo lis mo oxi da ti vo de ta lla do an te rior men te, es tí mu - los am bien ta les co mo la ra dia ción UV o ra dia cio nes io ni zan tes como la X y gam ma, así co mo la pre sen cia de me ta les de tran si ción, pue den in du cir es trés oxi da ti vo. El es trés oxi da ti vo sur ge cuan do au men ta la ta sa de ge ne ra ción de RL o cuan do la can ti dad de sus - tra tos que pue den ser ata ca dos so bre pa sa las de fen sas de la cé lu la. FI GU RA 2 REACCION EN CADENA DE RADICALES LIBRES PSICOFARMACOLOGÍA // 6

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