12 - LR Guelman - Febrero 2002

12 - LR Guelman - Febrero

Ba ses bio quí mi cas del en ve je ci - mien to. Par te II. Ra di ca les li bres, cal cio y ex ci to to xi ci dad: vías co mu - nes fi na les del da ño ce lu lar y su re le van cia en el en ve je ci mien to. DRA. LAURA RUTH GUELMAN Bió lo ga, Doc to ra de la Uni ver si dad de Bue nos Ai res. Je fa de Tra ba jos Prác ti cos, 1ª Cá te dra de Far ma co lo gía, Fa cul tad de Me di ci na, UBA. Miem bro del Gru po Uni ver si ta rio de Neu rop si - co far ma co lo gía, 1ª Cá te dra de Far ma co lo gía, UBA. Pa ra guay 2155, pi so 15 (CP: 1121), Bue nos Ai res. Re su men Una vía co mún fi nal pa ra la muer te ce lu lar pa to ló gi ca, que in vo lu - cra ge ne ra ción de ROS, au men to de Ca 2+ in tra ce lu lar, ex ci to to xi ci - dad y/o apop to sis, ha si do im pli ca da en di ver sas en fer me da des neu - ro de ge ne ra ti vas y tras tor nos psi quiá tri cos. Con un neu ro trans mi sor ex ci ta to rio co mo el glu ta ma to y un ion mul - ti fa cé ti co co mo el Ca 2+ , su re gu la ción en la si nap sis y el ci to plas - ma, res pec ti va men te, es ex tre ma da men te cos to sa y vul ne ra ble. Más aún, las ca rac te rís ti cas fuer te men te ae ró bi cas del me ta bo lis mo neu - ro nal im pli can que el caos de una in ju ria oxi da ti va lle va el ries go de una acu mu la ción de ROS. La teo ría mi to con drial de los ra di ca les li bres (RL) en el en ve je ci - mien to pos tu la que con el au men to de la edad hay una pér di da de la ac ti vi dad me ta bó li ca y fos fo ri la ción oxi da ti va, tal que las cé lu las li mi tan su ca pa ci dad de ge ne rar ade no si na tri fos fa to (ATP); con co - mi tan te men te, hay un in cre men to en la ge ne ra ción de ra di ca les li - bres de bi do a una ma yor sa li da de elec tro nes des de la ca de na de trans por te elec tró ni co, lo cual pue de in du cir un au men to del cal cio in tra ce lu lar y so brees ti mu la ción de re cep to res glu ta ma tér gi cos. Re la ción de los ra di ca les li bres con cal cio y ex ci to to xi ci dad Los ra di ca les li bres pue den ac ti var dis tin tas vías que in du cen to xi - ci dad, co mo por ejem plo au men tar el cal cio in tra ce lu lar y la ex ci to - to xi ci dad. A su vez, el cal cio y la ex ci to to xi ci dad pue den in du cir au - men tos en la pro duc ción de ra di ca les li bres. CAL CIO Mien tras el au men to de cal cio in tra ce lu lar (Ca 2+ ) es ne ce sa rio pa ra las fun cio nes fi sio ló gi cas de las cé lu las, por su rol en la ex ci ta bi li - dad neu ro nal, la li be ra ción de neu ro trans mi so res, la mo du la ción de pro teí nas efec to ras y en zi mas, el con trol del cre ci mien to ce lu lar, la di fe ren cia ción celular y la ac ti vi dad si náp ti ca, cam bios per sis ten tes en su ho meos ta sis pue den lle gar a ser de le té reos. La en tra da de Ca 2+ se mo du la a tra vés de ca na les re gu la dos por vol - ta je, a tra vés de canales ac ti va dos por li gan do (co mo el re cep tor glu - ta ma tér gi co NM DA) y por su sa li da des de los de pó si tos in tra ce lu la - res (Fi gu ra 1) (13). Lue go de cum plir su fun ción fi sio ló gi ca, los ni ve les de cal cio de ben ba jar, pa ra lo cual hay una se rie de pro teí nas que se unen al Ca 2+ y lo neu tra li zan, tam bién se pue de de po si tar en ve sí cu las in tra ce lu la - res, pue de ser cap ta do por las mi to con drias o pue de ser eli mi na do por bom bas que sa can ac ti va men te el Ca 2+ acu mu la do en el in te rior ce lu lar. La de ses ta bi li za ción de la ho meos ta sis del cal cio ha si do in vo lu cra - da co mo pri mor dial en los me ca nis mos de ex ci to to xi ci dad y de to xi - ci dad por me ta les pe sa dos, así co mo en dis tin tas en fer me da des neu ro de ge ne ra ti vas. Las al te ra cio nes en los ni ve les de cal cio pue - den ser el re sul ta do del da ño di rec to so bre bom bas y ca na les de cal - cio así co mo de la in ter fe ren cia con re cep to res, pro teí nas G y otras en zi mas in vo lu cra das en la se ña li za ción ce lu lar. Los agen tes oxi dan tes que pro du cen es pe cies reac ti vas de oxí ge no (ROS) tam bién au men tan el Ca 2+ ci to só li co. Al pe ro xi dar las mem - bra nas y oxi dar pro teí nas (co mo las bom bas de Ca 2+ o las pro teí nas que unen Ca 2+ ), im pi den que el Ca 2+ in tra ce lu lar sea re mo vi do y em peo ran el pro ce so. Cuan do es tos me ca nis mos re gu la to rios no son su fi cien tes, se pro du ce una so bre car ga de Ca 2+ , lo cual ge ne ra una so breac ti va ción de nu me ro sas en zi mas Ca 2+ -de pen dien tes co mo pro tea sas (la cal paí na, que des tru ye el ci toes que le to), en do nu clea - sas (en zi mas que ADN de gra dan el ADN) y otras pro teí nas que pue - den au men tar, por ejem plo, la for ma ción de ROS, in cre men tan do el es tí mu lo que ori gi nó el au men to de Ca 2+ , da ñan do a la neu ro na y con du cien do a la muer te neu ro nal (por ejem plo, la fos fo li pa sa A 2 (PLA 2 ) in du ci da por Ca 2+ ge ne ra áci do ara qui dó ni co, el cual in du ce la ge ne ra ción de ROS, y la óxi do ní tri co sin ta sa (NOS) que pro du ce óxi do ní tri co y O •- 2. (Fi gu ra 2) (7). Fi nal men te, si ocu rre un da ño a la mi to con dria, és ta de ja de se cues - trar Ca 2+ , por lo cual au men tan los ni ve les de Ca 2+ in tra ce lu lar. Los even tos des crip tos son au to-re for zan tes. Por ejem plo, si el anión su pe ró xi do (O •- 2) em peo ra la fun ción mi to con drial, es tas or ga ne las pue den li be rar otros ROS que da ñan otras es truc tu ras e in du cir la acu mu la ción de más Ca 2+ . Ade más, la ele va ción de Ca 2+ ci to só li co ga ti lla la li be ra ción de ROS des de las mi to con drias (14). GLU TA MA TO El glu ta ma to es el prin ci pal y más abun dan te ami noá ci do ex ci ta - to rio en el SNC. Du ran te pe río dos de es ti mu la ción re pe ti da ca rac - te rís ti cos del apren di za je, el glu ta ma to se acu mu la en la si nap sis y se une al re cep tor N-Me til-D-As par ta to (NM DA) cau san do la mo - vi li za ción de Ca 2+ . Es te en tra a la neu ro na a tra vés del re cep tor NM DA y ade más es li be ra do des de los de pó si tos in tra ce lu la res. Es to ac ti va cam bios a lar go pla zo en la ex ci ta bi li dad si náp ti ca, lo cual con tri bu ye a la me mo ria. Por el con tra rio, el glu ta ma to pue - de acu mu lar se en el es pa cio ex tra ce lu lar du ran te con di cio nes fi - sio pa to ló gi cas se ve ras, in clu yen do in ju ria trau má ti ca, con vul sio - nes, is que mia y en fer me da des neu ro de ge ne ra ti vas, trans for mán - do se a al tas con cen tra cio nes en una ex ci to to xi na. La acu mu la ción de glu ta ma to pue de de ber se a una li mi ta da ca pa ci dad de la pro - teí na que re cap ta el glu ta ma to o a la li be ra ción ex ce si va de glu ta - ma to por des po la ri za ción de la pre si nap sis, du ran te in ju rias que ge ne ran dé fi cits ener gé ti cos. La ac ti va ción de re cep to res glu ta ma tér gi cos con du ce a la aper tu - ra de ca na les per mea bles al Ca 2+ (re cep to res NM DA). En el ca so de los re cep to res me ta bo tró pi cos, se ac ti va la pro teí na G que es me dia do ra de me ca nis mos que con du cen a la mo vi li za ción de FI GU RA 1 RUTAS DE ENTRADA RUTAS DE SALIDA Calcio CANALES ACTIVADOS POR VOLTAJE CANALES ACTIVADOS POR LIGANDO DESDE DEPOSITOS INTRACELULARES BOMBAS PROTEINAS DE UNION DEPOSITO EN VESICULAS Y MITOCONDRIAS PSICOFARMACOLOGÍA // 14