Dengue, uso de antidepresivos ISRS y riesgo de sangrado.
Martín J Mazzoglio y Nabar, Santiago A Muñoz, Milagros M Muñiz, Matías García
Dr. Martín J
Dr. Martín J Mazzoglio y Nabar, Dr. Santiago A Muñoz, Dra. Milagros M Muñiz, Dr. Matías García El dengue es una enfermedad viral transmitida por el mosquito Aedes aegyptique se ha instalado como una enfermedad endémica en América Latina y tiene alta prevalencia estacional en la República Argentina. A nivel mundial se han registrado 390 millones de casos y en 2019 la Organización Panamericana de la Salud informó más de 3 millones de casos en Sudamérica, cifra pico a la esperada a nivel interanual. Según estimaciones, por cada persona infectada con síntomas clínicos de dengue se infectan entre 8 y 15 que cumplen con el ciclo del virus. En 2020 se registró un pico de infectados por dengue que se calcula, hoy, asciende a 12 mil casos registrados en el mes de abril y se suman a un total de más de 20 mil casos registrados entre julio de 2019 hasta abril de 2020. En dicho periodo de 8 meses se registraron 25 fallecimientos relacionados con el dengue y múltiples complicaciones con aumento de la morbilidad. El objetivo del presente artículo fue describir la implicancia clínica de los trastornos de la coagulación en personas con uso de antidepresivos ISRS, con especial focalización en aquellas personas infectadas y en tratamiento por dengue dado el momento sanitario actual. Desarrollo Coagulación: mecanismos, fases, formación del coágulo Al lesionarse el vaso, las plaquetas se adhieren al sitio dañado, que suele ser la superficie de la capa íntima al descubierto. La adhesión plaquetaria es mediada principalmente por el factor de von Willebrand (vWF), proteína que está en el plasma y en la matriz extracelular de la pared subendotelial de los vasos, que actúa como “adhesivo molecular primario”. La adhesión plaquetaria causa la activación y agregación de los trombocitos, y este proceso se intensifica y amplifica por mediadores humorales en el plasma (adrenalina y trombina); mediadores liberados de las plaquetas activadas (difosfato de adenosina y la serotonina) y los constituyentes de la matriz extracelular de la pared de vaso que se ponen en contacto con las plaquetas adherentes (colágena o vWF). Las plaquetas activadas pasan por una reacción de liberación en la cual secretan su contenido, que estimula aún más la agregación e inhibe los factores naturales anticoagulantes de las células del endotelio. Las proteínas de la coagulación (factores de coagulación) que generalmente circulan inactivos por el plasma, al activarse, sufren una serie de reacciones que culminan en la formación de fibrina. Estas reacciones se conocen como “cascada”, la cual consta de dos vías: vía extrínseca (factor hístico) y vía intrínseca (por contacto). Se sabe que la coagulación empieza al exponerse y activarse el factor hístico (TF, tissue factor) por la vía extrínseca clásica, pero con amplificación muy importante por la participación de elementos de la vía intrínseca clásica. Todos estos eventos se dan en la capa fosfolipídica, en la plaqueta activada e intervienen múltiples factores de la coagulación que por su extensión no mencionaremos en el presente artículo dado que no es el objetivo de éste. Por último, cabe recordar que el sistema hemostático del ser humano se encarga del equilibrio natural entre los factores procoagulantes y los anticoagulantes. Los primeros incluyen la adhesión y la agregación plaquetaria, y la formación del coagulo de fibrina; los segundos comprenden los inhibidores naturales de la coagulación y de la fibrinólisis. En circunstancias normales la hemostasia es regulada de modo tal que fluya la sangre por los vasos. También está preparada para coagular lo más pronto posible la sangre y detener su flujo para evitar la hemorragia. Una vez interrumpida la hemorragia, este sistema remodela el vaso lesionado para que se restaure el flujo normal. Dengue: aspectos clínico-hematológicos y de microbiología aplicada Los pacientes con dengue o dengue hemorrágico, usualmente se presentan con un comienzo abrupto de fiebre persistente, sumado a mialgias, náuseas, vómitos, rash cutáneo y dolor abdominal. Durante este periodo los pacientes pueden cursar con varios grados de episodios hemorrágicos, que van desde pequeñas petequias, sangrado nasal o en casos más graves pueden encontrarse sangrados gastrointestinales. El periodo febril puede durar entre 2 a 7 días, posteriormente a eso comienza el periodo de la efervescencia en donde los pacientes que desarrollan el dengue hemorrágico desarrollan un exudado vascular que se manifiesta como una acumulación de fluido en cavidad pleural, abdominal y hemoconcentración. La cantidad de plasma que termina extravasándose, puede variar de un individuo a otro, pero debe tenerse en cuenta que en la mayoría de los casos deberán reponerse líquidos para nivelar la depleción de volumen. Con esta depleción de volumen puede aparecer un cuadro de falla hepática o encefalopatía debido a un shock hipovolémico prolongado. Usualmente la mortalidad está debida en relación con la demora en el reconocimiento y el tratamiento del exudado vascular (Ramos-Castañeda, 2017; Halstead, 2019). Aunque el término “fiebre hemorrágica del dengue” se usa comúnmente para denotar una enfermedad grave, la filtración de plasma y no la hemorragia es el sello distintivo del dengue grave. En relación con la patogénesis del virus, a pesar de que la infección primaria confiere protección inmune prolongada (si no es duradera por toda la vida) contra una reinfección por un virus del dengue homólogo en su serotipo, una infección secundaria por un virus del dengue, pero de un serotipo heterólogo en zonas endémicas, continúa siendo el factor de riesgo más grave para una enfermedad más compleja. El mecanismo por el cual la respuesta inmune confiere protección o contribuye para el desarrollo de una enfermedad más grave sigue siendo controversial. Por un lado, los anticuerpos pueden neutralizar la infección cuando se unen al virus en un gran número de complejos. Por el contrario, cuando las concentraciones caen por debajo del límite para la neutralización, los anticuerpos pueden promover la entrada del virus del dengue a las células que a su vez expresan receptores de tipo Fc-γ (gamma), por un proceso llamado “mejora dependiente del 18 // EDITORIAL SCIENS
Psicofarmacología 20:123, Junio de 2020 anticuerpo” (ADE por su sigla en inglés). Por lo tanto, los anticuerpos con poca afinidad o pobremente neutralizantes contra las proteínas estructurales del virus del dengue, que fueron generados en la primera infección, pueden facilitar la entrada del virus a las células en una segunda infección, resultando en una enfermedad más severa o una carga viral mucho más alta (Balakrishna Pilla, 2019; Rajapakse et al., 2017). El mecanismo fisiopatológico exacto por el cual se produce el sangrado en pacientes con por dengue no se ha aclarado definitivamente. Se han descrito varias anormalidades hemostáticas en pacientes con dengue como: trombocitopenia severa, tiempo prolongado de protrombina (PT), tiempo prolongado de tromboplastina parcial activada (aPTT), tiempo prolongado de trombina (TT), reducción de ciertos factores de coagulación, aumento del nivel de factor tisular, alteraciones en el sistema fibrinolítico y niveles reducidos de proteína C y proteína S son algunas de las anormalidades reportadas en la literatura. También se reconoce que la mayoría de estas anormalidades hemostáticas se resuelven espontáneamente sin hemorragias clínicamente significativas. Por otro lado, las principales manifestaciones hemorrágicas en el dengue no se correlacionan necesariamente con anormalidades en los parámetros bioquímicos de la coagulación. En particular, el grado de trombocitopenia no se relaciona estrechamente con el riesgo y la gravedad del sangrado en el dengue. Es decir que los parámetros de coagulación pueden no ser una guía útil para determinar el riesgo de sangrado en el dengue (Diamond, 2015; Putri et al., 2018). Las plaquetas en los pacientes con infección por dengue han mostrado que expresan a la proteína p selectina sobre su superficie, la cual es una molécula de adhesión que facilita la unión de las plaquetas en los leucocitos. Es conocido que las plaquetas formen agregados con los monocitos, y que esas duplas plaqueta-monocito se correlacionan con la presencia de trombocitopenia y asimismo estos complejos también están asociados al exudado vascular inflamatorio (Srikiatkhachorn, 2009). Las interacciones entre plaquetas y monocitos en el dengue inducen la producción de IL-1b, IL-8 e IL-10 por los monocitos. Además de la interacción con los monocitos, también se sabe que las plaquetas contribuyen a la permeabilidad vascular debido a la producción de IL-1b por micropartículas de plaquetas. Se demostró una IL-1b alta en pacientes con dengue grave y se cree que está asociada con un aumento de la permeabilidad vascular. Como la proporción de plaquetas y micropartículas enriquecidas con IL-1b fue significativamente mayor en pacientes que desarrollaron un exudado vascular, la IL-1b también podría contribuir a una mayor permeabilidad vascular. Estudios demostraron que las plaquetas pueden infectarse en la fase aguda y esto a su vez provocar trombocitopenia y producción de citocinas, y por lo tanto potencialmente contribuir a enfermedad clínica severa. Otra hipótesis que se plantea, a partir de los hallazgos de que no todos los sangrados se dan en pacientes con trombocitopenia, es que las plaquetas circulantes no sean aptas en una gran parte para cumplir con sus funciones (Malavige et al., 2017). Investigaciones demostraron que las plaquetas circulantes de pacientes adultos con dengue presentan un estado “más activado”, pero cuando se testea a esas plaquetas para que se libere CD63 en respuesta al péptido activador del receptor de trombina (TRAP), se demuestra que la estimulación se redujo en comparación con las plaquetas en individuos sanos. Esta disfunción plaquetaria puede ser una consecuencia de la activación profunda de plaquetas en la circulación que resulta en una pérdida secundaria de función. Otros estudios por su parte con análisis del contenido de los gránulos de plaquetas tambiénhan demostrado el agotamiento de las plaquetas en el dengue. Las explicaciones alternativas para la disfunción plaquetaria en el dengue son la producción de plaquetas disfuncionales o la regulación positiva de los inhibidores de plaquetas circulantes, como prostaciclina u óxido nítrico. Antidepresivos IRSS y riesgo de sangrado La serotonina es un neurotransmisor que tiene funciones en el proceso de hemostasia. Dentro de las plaquetas hay serotonina almacenada en gránulos intraplaquetarios, la cual ingresa a través de los receptores 5HT 2 desde el plasma dado que en las plaquetas no se sintetiza. Durante la primera fase del proceso de hemostasia, donde se activan las plaquetas ante la lesión del endotelio para formar el tapón plaquetario, interviene la serotonina. La serotonina per se es un activador plaquetario débil, pero en el contexto del proceso de hemostasia dado la presencia de adenosina-difosfato (ADP), de colágeno y de adrenalina, este neurotransmisor potencia la agregación plaquetaria. En la bibliografía se describieron dos mecanismos principales y sinérgicos que están implicados en los trastornos de coagulación asociados con el uso de antidepresivos ISRS: • bloqueo de la captación de serotonina desde el plasma, con lo que agotan las reservas de los gránulos intraplaquetarios, • inhibición de la enzima que sintetiza el óxido nítrico (óxido nítrico sintetasa), que interviene en la síntesis del guanosín monofosfato cíclico (GMPc), regulador en la fase de agregación plaquetaria. No obstante, existen publicaciones que describen la implicancia de los ISRS en otras vías o procesos. Se demostró que los ISRS alteran la fase secretora y la correspondiente a la agregación inducida por el ADP, colágeno y trombina, motivo por el que inhiben la formación del coágulo. En estudios in vitro se comprobó que el agregado de ADP a plaquetas en presencia de ISRS provocan una agregación débil con escasa o nula secreción de los gránulos intraplaquetarios por lo que el coágulo se disuelve. A finales de la década de 1990 surgieron distintas publicaciones que plantearon la asociación entre el uso de ISRS con el riesgo de sangrado (Abajo et al., 1999). Un reciente metaanálisis sobre estudios observacionales arribó a que el riesgo de sangrado aumento al menos un 36 % (entre 12 y 64 %) con el uso de antidepresivos ISRS (Laporte, 2017). Sumado a esto, EDITORIAL SCIENS // 19
