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123 - M Mazzoglio y Nabar y col. - Junio 2020

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Dengue, uso de antidepresivos ISRS y riesgo de sangrado. Martín J Mazzoglio y Nabar, Santiago A Muñoz, Milagros M Muñiz, Matías García

Dr. Martín J

Dr. Martín J Mazzoglio y Nabar, Dr. Santiago A Muñoz, Dra. Milagros M Muñiz, Dr. Matías García y en función con las bases farmacocinéticas, se describió la potenciación del riesgo de esta reacción adversa medicamentosa cuando se utilizaban concomitante con los AINEs. Las principales pruebas mediante los estudios bioquímicos de laboratorio (recuento de plaquetas, pruebas de coagulación, tiempo de protrombina y de tromboplastina) se encuentran en rango de normalidad, excepto el tiempo de sangrado que generalmente está aumentado y una disminución de la agregación en el estudio de función plaquetaria. La clínica de las alteraciones hemostásicas descriptas es heterogénea, usualmente de intensidad leve o leve-moderada, e incluye equimosis, petequias, epistaxis, hemorragias en distintas localizaciones como a nivel gastrointestinal, intracraneal, genitourinaria, retroperitoneal, riesgo mayor de sangrado en pacientes quirúrgicos. No se estableció la prevalencia específica para cada órgano o sistema, los reportes han centrado su mayor foco en las hemorragias gastrointestinales e intracraneales. Los psicofármacos que más se asocian con estas alteraciones hemostáticas son la fluoxetina, paroxetina y sertralina, justamente aquellos que ejercen un mayor grado de inhibición de la recaptación de serotonina y que han sido más utilizados en distintas publicaciones con antidepresivos ISRS. También se describen otras moléculas con menor frecuencia como el citalopram, escitalopram, fluvoxamina y venlafaxina (antidepresivo dual que inhibe la recaptación de serotonina y de noradrenalina), ergo, la sertralina, el citalopram, el escitalopram y la venlafaxina son los antidepresivos que presentan mayor riesgo. Sangrado estomacal e interacciones con AINEs En la bibliografía científica, como hemos manifestado, se vinculó el uso de antidepresivos ISRS (especialmente fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram) y del antidepresivo dual venlafaxina con un incremento del riesgo de sangrado gástrico, lo cual presentaría un efecto sinérgico cuando se asocian con AINEs (aspirina, ibuprofeno, naproxeno, diclofenac, ketorolac). El empleo de antidepresivos ISRS está asociado con una mayor incidencia de sangrado digestivo que se calcula 3 veces mayor; en caso del uso conjunto con AINEs el incremento puede llegar a 15 veces más. La mayoría de los estudios y reportes focalizaron en el sangrado gastrointestinal, por lo cual no se puede conocer la incidencia en otros lugares. No se hallaron relaciones significativas en el riesgo de sangrado con la dosis, género, duración del tratamiento Dall et al., 2009). Según reportes, la asociación de ISRS y el AINEs acetilsalicílico produjo alteraciones en la agregación plaquetaria que es estadísticamente significativa si se compara con la determinada con el AINEs sólo (Serebruany, 2007). Y el uso concomitante con corticoides y alcohol incrementa aún más el riesgo de sangrado. Se determinó que el uso concomitante de AINEs tiene un efecto sinérgico para el sangrado. Si bien el primer trabajo de De Abajo FJ et al. (1999) planteó este riesgo, en el estudio publicado por Dalton et al. establecieron que la tasa de hospitalización por sangrado gástrico asociado a uso de ISRS era mayor al grupo control (3.6 % superior) y especificaron que los antidepresivos tricíclicos no objetivaron incremento. Se hipotetizó que esta excepción en relación con dichas moléculas estaría relacionada con las propiedades antimuscarínicas que poseen y generan una disminución de la secreción del ácido estomacal. El metaanálisis realizado por el grupo de Loke et al. (2008) examinó la asociación entre los ISRS y el riesgo de hemorragia digestiva alta, el efecto sinérgico con los AINEs y el impacto en pacientes. Para tal fin estudiaron cuatro estudios de tipo observacional, de los cuales tres estudios eran de tipo casos y controles (De Abajo et al., 1999; Tata, 2005; Helin-Salmivaara et al., 2007) y uno retrospectivo (Dalton et al., 2003), y ratificaron que existe un riesgo más elevado de sangrado con el uso de ISRS, ya sea indicados solos o junto con AINEs donde la asociación e implicancia era más significativa y deletérea por un mecanismo sinérgico. En el trabajo publicado por De Abajo y García Rodríguez en 2008 determinaron que el riesgo de sangrado con el uso de ISRS era moderado y lo calcularon en 1/2000 casos, pero cuando se asociaban con los AINEs el riesgo ascendía a 1/250 casos. Asimismo, se reportó que el riesgo se minimiza con el uso concomitante de fármacos inhibidores de la producción ácida, como los inhibidores de bomba de protones (omeprazol, pantoprazol). Andrade et al. (2010) publicaron que los antidepresivos ISRS estaban asociados con un riesgo aproximadamente dos veces mayor de generar hemorragias gastrointestinales altas, y determinaron la incidencia en 1/8000 prescripciones de dichas moléculas. Estos autores identificaron como factores de riesgo, el uso concomitante de AINEs o drogas antiagregantes (con ellas aumentaba el riesgo entre 8 y 28 veces) y las alteraciones hepáticas, especialmente en período de cirrosis. En el mismo año, Dall et al. reportó que los ISRS presentaban un aumento de 1.5 veces en generar úlcera péptica, valor que se reducía en un 24 % cuando se utilizaba en combinación con los inhibidores de protones; éstos no fueron determinados con los tricíclicos. Según los primeros estudios, la dosis del antidepresivo y la duración del tiempo de tratamiento con ISRS no alteraban la asociación con el riesgo de sangrado. Y no se reportó un aumento del riesgo de sangrado gastointestinal bajo con el uso de los antidepresivos tricíclicos. Otros factores de riesgo descriptos incluyen el antecedente de hemorragias gastrointestinales o úlceras, la tercera edad y comorbilidades en tratamiento crónico o prolongado con corticoides y AINEs. El riesgo de sangrado asociado con los AINEs se relaciona con la inhibición de la síntesis de prostaglandinas gástricas que son protectoras de la mucosa. Cabe destacar que la mayoría de los AINEs se metabolizan mediante la CYP2C9, sitio metabólico que puede ser inhibido por los antidepresivos ISRS y que genera acumulación del AINEs y riesgo de toxicidad. Se recomienda que ante sospecha de sangrado que pueda estar asociado con estos fármacos, se interrumpa la admi- 20 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 20:123, Junio de 2020 nistración y se realice una evaluación hematológica. En los casos de intervenciones quirúrgicas, si bien no hay consenso, se aconseja interrumpir el ISRS previo a la misma, la mayor cantidad de días posible (lo mejor es 15 días) siempre que la clínica del paciente lo permita. No existe una contraindicación absoluta para el uso de ISRS en pacientes con antecedentes de trastornos de la coagulación como trombocitopenia o alteración de la funcionalidad plaquetaria, aunque deben ser controlados periódicamente. En caso de que el uso conjunto de ISRS y AINEs sea obligatorio, se recomienda el uso de AINEs con menor poder gastrolesivo y en bajas dosis, además de protectores gástricos (inhibidores de bomba de protones). Iguales recomendaciones para pacientes de tercera edad en tratamiento con ISRS. Otro criterio para la coadministración de inhibidores de bomba de protones y antidepresivos ISRS son los pacientes con antecedentes de úlcera péptica o de sangrado gastrointestinal alto. Sangrado cerebral Dado el mecanismo de acción de los ISRS y el impacto en la serotonina intraplaquetaria, y en función de la asociación significativa con el aumento de riesgo de hemorragia digestiva, se hipotetizó que podía generarse en otros órganos. Existe una alta prevalencia de uso de los antidepresivos ISRS en la población, así como una alta frecuencia de accidentes cerebrovasculares (ACV), que se asocian con trastornos del ánimo medicados con antidepresivos ISRS por las enfermedades comórbidas o las secuelas de éstos, por tal motivo se investigó la posible relación entre estas variables. Son pocas las publicaciones que investigaron esta relación. Se describieron casos de ACV hemorrágicos e isquémicos en pacientes tratados con ISRS, pero no hallaron evidencia que el psicofármaco incrementase el riesgo de hemorragia intracraneal. En los casos de pacientes medicados con ISRS y AINEs se objetivó un ligero incremento, pero aclararon que no podían determinar un sinergismo como en el caso del sangrado gastrointestinal y señalaron que era necesario mayores datos provenientes de estudios de farmacovigilancia (Bak et al., 2002). Hallaron que el uso del ácido acetilsalicílico, como el de IECA, b-bloqueantes y otros AINEs aumentaban el riesgo de sangrado. Kharofa et al. (2007) publicaron un artículo basado en el análisis multivariado con el fin de determinar la asociación entre ISRS, ACV hemorrágico y hemorragia subaracnoidea y determinaron que no había incremento en el riesgo de hemorragias intracerebrales por ISRS ni que la asociación con otras drogas aumentase el riesgo. Chen et al., en 2008 publicaron en su estudio que los pacientes que habían sido tratados con ISRS se incrementaba 24 % el riesgo de padecer ACV, con tricíclicos ascendía al 34 % y con otros antidepresivos al 43 %. Cabe destacar que este estudio fue el único que reportó la asociación significativa positiva entre las variables. En todos los casos el número de pacientes evaluados, o de pacientes reclutados en las publicaciones, fue poco significativa y si bien han publicado que la asociación entre el uso de ISRS y el aumento del sangrado intracraneal no existe o no tiene una asociación, se necesitan mayores investigaciones como explican De Abajo et al. (2000) y Weinrieb et al. (2005). Conclusiones En los pacientes con infección activa por el virus del dengue y que estén en tratamiento con antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, se debe tener precaución debido al riesgo aumentado de sangrado que presentan como reacción adversa, especialmente a nivel gastrointestinal. El cuadro aumenta el riesgo de sangrado con el uso concomitante de antiinflamatorios no esteroideos indicados en estos pacientes debido al efecto sinérgico de potenciación entre las moléculas. Referencias bibliográficas • Andrade C, Sandarsh S, Chethan KB, et al. Serotonin reuptake inhibitor antidepressants and abnormal bleeding: a review for clinicians and a reconsiderationofmechanisms. J Clin Psychiatry 2010; 71:1565-75. • Bak S, Tsiropoulos I, Kjærsgaard JO, Andersen M, Mellerup E, Hallas J, García Rodríguez LA, Christensen K, Gaist D. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and the Risk of Stroke A Population-Based Case-Control Study. 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