14 - DO Fadel - Junio
Antipsicóticos Típicos y Atípicos. Implicancias clínicas de sus diferentes mecanismos de acción. DR. DANIEL O. FADEL Mé di co Psi quia tra. Miem bro del Gru po Uni ver si ta rio de Neu rop - si co far ma co lo gía 1 a Cá te dra de Far ma co lo gía, Fa cul tad de Me di - ci na, UBA. Tel ./Fax: 4832-6928. e-mail: da fa de l@in fo via .co m.ar Re su men En 1963 A. Carls son y M. Lindq vist (6, 8) pu bli can su des cu bri - mien to so bre el blo queo do pa mi nér gi co de los fár ma cos neu ro lép ti - cos en esa épo ca dis po ni bles, a par tir de lo cual co mien zan la ela - bo ra ción de la "hi pó te sis do pa mi né gi ca" co mo po si ble me ca nis mo de ac ción de los agen tes an tip si có ti cos. Si bien es ta hi pó te sis du - ran te lar go tiem po no pu do ser con fir ma da en su for mu la ción ori gi - nal ha re ci bi do en es tos úl ti mos años una se rie de apor tes que re la - cio nan una po si ble dis fun ción do pa mi nér gi ca (6) co mo me ca nis mo fi sio pa to gé ni co in vo lu cra do en la sig no sin to ma to lo gía psi có ti ca. El ha llaz go del blo queo do pa mi nér gi co, cons ti tu yó un ca mi no fruc tí fe - ro que hi zo po si ble un con jun to de des cu bri mien tos en los úl ti mos años. La re vi sión del pos tu la do de la hi pó te sis do pa mi nér gi ca co mo me ca nis mo ge ne ra dor de psi co sis es cons tan te, a pe sar de la evi - den cia clí ni ca de la efi ca cia del blo queo do pa mi nér gi co en el tra ta - mien to del tras tor no es qui zo fré ni co. La " hi pó te sis se ro to nér gi ca" (1, 21) sur ge al com pro bar se que una sus tan cia alu ci nó ge na de uso adic ti vo co mo la die ti la mi da del áci - do li sér gi co (LSD-25) se com por ta ba co mo ago nis ta par cial del re - cep tor se ro to nér gi co y más re cien te men te por el de sa rro llo de agen - tes an tip si có ti cos atí pi cos con efec to mix to blo quean te do pa mi nér - gi co y se ro to nér gi co. Otra sus tan cia de adic ción es el lla ma do "pol - vo de án gel", la fen ci cli di na (PCP) (23) que ope ra co mo blo quean te del re cep tor glu ta ma tér gi co NM DA post-si náp ti co a la vez que au - men ta la li be ra ción de glu ta ma to, el prin ci pal neu ro trans mi sor ex ci - ta to rio. A par tir de di chas evi den cias, Carls son for mu la (4, 9) la hi - pó te sis re fe ren te a la in su fi cien cia glu ta ma tér gi ca en vías cor ti ca les y sus co ne xio nes con es truc tu ras sub cor ti ca les. Por ello la hi pó te sis neu ro bio ló gi ca de la es qui zo fre nia se plan tea co mo una dis fun ción en la neu ro mo du la ción glu ta ma tér gi ca-do pa - mi nér gi ca y se ro to nér gi ca-do pa mi nér gi ca. Una dis fun ción o al te ra - ción en la fre cuen cia y pa tro nes de dis pa ro neu ro nal pue den trans - for mar a la neu ro trans mi sión glu ta ma tér gi ca co mo in su fi cien te pa ra re gu lar la li be ra ción do pa mi nér gi ca y por es ta ra zón, los agen tes an - tip si có ti cos tí pi cos blo quean tes del re cep tor D 2 pue den ge ne rar una rec ti fi ca ción de di cho dis ba lan ce.Sin em bar go és tos agen tes po seen un es tre cho mar gen te ra péu ti co, da das las po si bi li da des de ge ne rar sín to mas ex tra pi ra mi da les (SEP) aun que su efi ca cia es in dis cu ti da en las psi co sis con pre do mi nio de sin to ma to lo gía po si ti va. Cuan do a par tir de la clo za pi na se lo gra la sín te sis de agen tes blo quean tes se - ro to nér gi cos-do pa mi nér gi cos, se con si guió una re gu la ción de la li be - ra ción de do pa mi na pre pon de ran te men te en el es tria do ven tral (más li ga do al as pec to cog ni ti vo y afec ti vo) sin afec tar al es tria do dor sal (más li ga do al as pec to mo tor). Con ello se ob tu vo una me jo ría en los tras tor nos psi có ti cos del pen sa mien to y en las alu ci na cio nes, me jo - rán do se la sin to ma to lo gía ne ga ti va en ma yor pro por ción que la ob - te ni da con los an tip si có ti cos tí pi cos. De to dos mo dos no son su fi - cien tes los lo gros al can za dos en és te sen ti do qui zás de bi do a al te - ra cio nes or gá ni cas ca si im po si bles de re ver tir en és ta mo da li dad de la lla ma da es qui zo fre nia ti po II. Des de aque llas pri me ras hi pó te sis do pa mi nér gi cas, va li da das por la im por tan te ac ción te ra péu ti ca de los neu ro lép ti cos tra di cio na les, se pa só a con si de rar la im por tan cia de otras neu ro trans mi sio nes je rar - qui zán do se la se ro to nér gi ca so bre la do pa mi nér gi ca. Sin em bar go, el te ma si gue en ple na in ves ti ga ción y com ple ji za ción, en par ti cu lar por el rol re gu la dor de la li be ra ción tó ni ca de DA so bre la li be ra ción fá si - ca de di cho neu ro trans mi sor. Por su par te el glu ta ma to (16) en con - cen tra cio nes fi sio ló gi cas man tie ne un to no do pa mi nér gi co cons tan te lo que li mi ta la li be ra ción fá si ca del trans mi sor do pa mi nér gi co. Los nue vos de sa rro llos en la te ra pia an tip si có ti ca apun tan a • El es tu dio del me ca nis mo del blo queo des po la ri zan te so bre la neu - ro na do pa mi nér gi ca ge ne ra do por los neu ro lép ti cos, coin ci den te con la apa ri ción del efec to clí ni co de los mis mos; • Las ta sas di fe ren cia das de blo queo se ro to nér gi co vs. do pa mi nér gi - co de los di fe ren tes an tip si có ti cos atí pi cos; • El ha llaz go por neu roi ma ge no lo gía fun cio nal (to mo gra fía de emi - sión de po si tro nes: PET) de di fe ren tes ve lo ci da des de di so cia ción de las mo lé cu las an ta go nis tas do pa mi nér gi cas. To do lo cual apun ta a di rec cio nar la te ra pia an tip si có ti ca ha cia nue - vos re cur sos te ra péu ti cos que pue dan re gu lar el dis ba lan ce do pa mi - nér gi co con ma yor ajus te o adap ta ción a los even tos neu ro fi sio ló gi - cos sub ya cen tes (6). Los ago nis tas par cia les do pa mi nér gi cos po drían me jo rar el dé fi cit do - pa mi nér gi co en la en fer me dad de Par kin son o me jo rar el to no do pa - mi nér gi co li mi tan do la li be ra ción fá si ca de DA en la es qui zo fre nia (6). Pa la bras Cla ve an tip si có ti cos • do pa mi na • Kd • DAT Even tos neu ro fi sio ló gi cos pre-si náp ti cos LI BE RA CIÓN DE DO PA MI NA Las neu ro nas lar gas do pa mi nér gi cas es tán in vo lu cra das en la iner va - ción de los gan glios ba sa les del ce re bro (GB) a par tir de cuer pos ce - lu la res ubi ca dos en el área 9 (A9) en la lla ma da sus tan cia ni gra pars com pac ta (SNc). Con for man las pro yec cio nes ni gro-es tria ta les que fi - na li zan en el es tria do dor sal (cau da do-pu ta men) y se re la cio nan con el pro ce sa mien to de la se ña li za ción mo to ra y los tras tor nos del mo vi - mien to; sien do mor fo ló gi ca men te pro yec cio nes al ta men te ra mi fi ca - das (1 cuer po neu ro nal: 5 mi llo nes de si tios ter mi na les de li be ra ción si náp ti ca), por lo que la trans mi sión es de ti po "vo lu mé tri ca". Tam - bién son neu ro nas do pa mi nér gi cas lar gas las que par tien do del área 10 (A10) en la lla ma da área teg men tal ven tral (ATV) iner van el es - tria do ven tral (cau da do ven tral- nú cleo ac cum bens y tu bér cu lo ol fa - to rio) vin cu la dos con el pro ce sa mien to afec ti vo (por ción lím bi ca del es tria do) y la cor te za pre fron tal (CPF) (26). En és ta úl ti ma, las neu - ro nas do pa mi nér gi cas se co nec tan tan to con las neu ro nas pi ra mi da - les co mo con las in ter neu ro nas ga baér gi cas in flu yen do en el pro ce - sa mien to cog ni ti vo y mor fo ló gi ca men te son neu ro nas que pro yec tan pun tual men te (1 neu ro na: 1 ó 2 ter mi na cio nes si náp ti cas). La li be ra ción de do pa mi na se lle va a ca bo des de las ter mi na les do pa - mi nér gi cas a tra vés de dos mo da li da des tem po ra les: tó ni ca y fá si ca. LI BE RA CIÓN FÁ SI CA DE DA La mo da li dad fá si ca de li be ra ción de DA es des de la va ri co si dad axo nal a par tir de des car gas ti po "burst fi ring" que con sis ten en po - ten cia les de ac ción rá pi dos y re pe ti dos de pen dien tes de la des po la - ri za ción y del in flu jo de Ca 2+ en la ter mi nal; son de du ra ción tran - si to ria, pu dien do al can zar la li be ra ción de DA con cen tra cio nes de 1,6 mmol/L (16). La DA li be ra da en for ma fá si ca en la bio fa se es rá - pi da men te re cap ta da por las va ri co si da des de las ter mi na les pre-si - náp ti cas do pa mi nér gi cas (Fi gu ra 1). Es ta cap ta ción se lle va a ca bo a tra vés de un trans por ta dor mo le cu lar Na + de pen dien te (DAT), que re ti ra el neu ro trans mi sor de la bio fa se, sien do me ta bo li za da la DA por la MAO mi to con drial. Da do que en la CPF la con cen tra ción de la pro teí na trans por ta do ra de DA es ba ja, pre do mi na la me ta bo li za - ción por COMT a ni vel post-si náp ti co. Los pa cien tes por ta do res de iso for mas anor ma les de és ta en zi ma, así co mo los ani ma les con knoc kout gé ni co de di cha en zi ma, mues tran al te ra cio nes con duc - tua les y en el pro ce sa mien to cog ni ti vo, que se re la cio na rían con PSICOFARMACOLOGÍA // 15
