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16 - IM Elenitza - Octubre 2002

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Manía inducida por drogas antidepresivas

iesgo de inducción

iesgo de inducción maníaca y la frecuencia y/o presencia de síntomas psicóticos, melancólicos o catatónicos en pacientes depresivos bipolares. Pocos estudios han investigado la relación entre la enfermedad bipolar, el tipo de personalidad del paciente y la tendencia a desarrollar episodios de inducción maníaca (10,19). Kraepelin fue uno de los primeros clínicos en investigar las características de personalidad premórbida en pacientes que sufrían de trastornos afectivos, postulando entonces la existencia de patrones de personalidad estables y duraderos a partir de los cuales surgían los diferentes estados afectivos. Más recientemente, Akiskal sugirió que uno de los puntos de mayor interés con respecto al temperamento, es la posibilidad de aprovechar la significancia clínica y predictiva de estos rasgos subafectivos con el objetivo de comprender las características premórbidas y las manifestaciones interepisódicas de los trastornos anímicos recurrentes en el espectro de la enfermedad bipolar. Se ha demostrado la existencia de una asociación entre el temperamento del paciente (hipertímico vs. depresivo) y la polaridad de los episodios en la enfermedad bipolar. Los pacientes bipolares con temperamento hipertímico premórbido e intercrítico, poseen una mayor tendencia a desarrollar cuadros maníacos (10,15, 20). Comparativamente con el número de episodios maníacos en la historia del paciente, el temperamento es una variable perteneciente a una dimensión más estable y menos sensible a la acción profiláctica farmacológica. De-bido a esto, se comenzó a investigar si el temperamento del pacien-te, previo al inicio del estado depresivo bipolar, podría funcionar como predictor de inducción maníaca, y consecuentemente como una variable a considerar para el inicio de un tratamiento antidepresivo adecuado. Los resultados de estudios abiertos realizados hasta el momento, sugieren que el temperamento hipertímico premórbido puede constituirse en un factor de riesgo para la aparición de fenómenos de inducción maníaca como respuesta al tratamiento antidepresivo (18). Factores genéticos: proteína transportadora de serotonina El estudio de los factores genéticos en el tratamiento de los trastornos psiquiátricos se ha transformado en un área de sumo interés tanto por razones prácticas como teóricas. Las diferencias interindividuales en el efecto de las drogas y en la respuesta al tratamiento, resultan del interjuego entre múltiples variaciones genómicas y del medio ambiente. La respuesta a los psicofármacos depende de la estructura y de la expresión funcional de productos génicos (receptores, proteínas transportadoras, enzimas, etc.). Estos últimos pueden ser blancos farmacológicos directos, o pueden modificar indirectamente el desarrollo y la plasticidad sináptica de redes neuronales involucradas en la respuesta a drogas (2,11,16). La serotonina está involucrada en diversas funciones fisiológicas (el ritmo circadiano, la relación apetito/saciedad, la regulación endocrina, la actividad motora, la función reproductiva y sensorial, etc.) y en algunos trastornos psiquiátricos como los trastornos por ansiedad y los trastornos afectivos. Si bien la serotonina actúa a través de un complejo sistema de receptores presinápticos y postsinápticos, una única proteína es responsable de la recaptación presináptica de este neurotransmisor: la proteína transportadora de serotonina (SERT). Esta molécula es una pieza clave en la vía de neurotransmisión serotonérgica, al finalizar la actividad del neurotransmisor luego de su liberación presináptica, modulando la concentración del mismo en biofase y determinando la magnitud y duración de las señales mediadas por el receptor postsináptico. Esta proteína es el sitio selectivo de acción de numerosas drogas antidepresivas utilizadas comúnmente en el tratamiento de la depresión bipolar, así como también de drogas de abuso y anorexígenos. Desde un punto de vista etiopatológico, el trastorno bipolar ha demostrado tener un componente genético importante. A lo largo de los últimos años se han publicado numerosos reportes sobre el compromiso de la función del SERT en los trastornos del estado de ánimo. Estos estudios (la mayoría de ellos son abiertos) revelan una capacidad disminuida de recaptación de serotonina en la fase depresiva de la enfermedad afectiva bipolar y en pacientes unipolares depresivos, sugiriendo una alteración en la función de la proteína transportadora de serotonina (5,6,17). Las evidencias biológicas de una disfunción serotonérgica en la fase depresiva del trastorno bipolar se obtuvieron a través de (22): 1) Estudios realizados en cerebros post-mortem: se reportó una disminución en la concentración de sitios de recaptación presinápticos en la corteza frontal de los pacientes depresivos bipolares. 2) Dosajes en líquido cefaloraquídeo (LCR): se halló una disminución en las concentraciones del ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA) en LCR de pacientes melancólicos, tanto uni como bipolares. 3) Estudios genéticos. 4) Estudios realizados en plaquetas: el SERT es transcripto desde una única copia genética, por lo cual el SERT a nivel del SNC es idéntico al plaquetario. El SERT plaquetario concentra serotonina del plasma. Esta proteína ha sido estudiada en plaquetas de pacientes deprimidos bipolares. La mayoría de los estudios reportaron una disminución en el número de sitios de unión y en la actividad del SERT en dichos pacientes. A través de un meta-análisis realizado por Ellis y Salmond (1994), se demostró que la disminución del SERT observado en plaquetas de pacientes depresivos (libres de medicación) en comparación con sujetos controles, era un hallazgo estadísticamente significativo (12). Asimismo, la reducción de la actividad del SERT plaquetario no se correlaciona con severidad sintomática del cuadro afectivo ni tampoco se lo considera un factor predictivo de la evolución del tratamiento farmacológico (5,12). Por todo lo anterior, la mayoría de los investigadores refieren que los estudios del SERT plaquetario revelan resultados altamente contradictorios y, si bien existen datos de una disminución en número y actividad de dicha proteína en pacientes bipolares depresivos, sostienen que hasta el momento no existe evidencia suficiente para intentar extender este hallazgo a nivel de las neuronas serotonérgicas centrales (22). Gen de la proteína transportadora de serotonina En base a lo hasta aquí planteado, el gen de la proteína transportadora de serotonina (SLC6A4) es considerado por algunos autores como un candidato ideal para la investigación del componente genético de la enfermedad bipolar y de su respuesta a la medicación antidepresiva (19). Se han estudiado extensamente dos polimorfismos del gen que codifica la síntesis de la proteína transportadora de serotonina: 1) El primero de ellos es un número variable de tándem (secuencia de ADN) que se repiten en el segundo intrón. Se describen 3 alelos: Stin 2.9, Stin 2.10 y Stin 2.12. 2) El segundo polimorfismo es la inserción o pérdida de 44 pares de bases en la región promotora del gen (5-HTTLPR, región polimórfica ligada al transportador de serotonina) que codifica al SERT. Se describen 2 alelos: l (variante larga) y s (variante corta) (5,7). El estudio del polimorfismo del gen de la proteína transportadora de serotonina arrojó resultados consistentes que demuestran que este polimorfismo se encuentra involucrado en diversas cuadros psiquiátricos, ya sea como un factor de vulnerabilidad o como un factor que influye en la expresión de una condición clínica determinada. Las variantes alélicas l y s del gen transportador de serotonina, poseen eficiencias transcripcionales diferentes. A través de modelos preclínicos se observó que los dos alelos presentan diferencias entre sí: 1) La actividad transcripcional basal de la variante l es mayor que la de la variante corta s, es decir, el alelo l comparativamente con el s presenta mayor funcionalidad. Esto se traduce en diferencias en la síntesis del ARNm de la proteína transportadora y en diferencias en las expresiones de la misma (1,12,27). 2) El alelo largo del gen l, conduce a una mayor densidad y actividad del transportador de serotonina (22,23). 3) La variante alélica corta s, se asoció con una menor expresión del gen del transportador de serotonina y a una disminución en los niveles de recaptación del neurotransmisor (6,22). Mecanismo fisiopatológico de la manía inducida por antidepresivos El mecanismo fisiopatológico de la manía inducida por antidepresivos no es claro aún. La línea actual de investigación le confiere precisamente a una variante del polimorfismo del gen que codifica la síntesis de la proteína transportadora de serotonina un rol en la patogénesis de este fenómeno. Existen estudios preliminares que sugieren una asociación entre el alelo s del gen y un mayor riesgo de inducción maníaca en pacientes bipolares depresivos tratados con fármacos proserotonérgicos (ISRS, ATC, etc.). Esta hipótesis 14 // PSICOFARMACOLOGÍA

indicaría entonces que los pacientes bipolares homocigotas para el alelo s del gen, por lo tanto con una menor expresión génica del mismo y por ende con un menor número de sitios de recaptación de serotonina, serían más sensibles al bloqueo de recaptación de este neurotransmisor (efectuado por drogas antidepresivas) o a los aumentos en la disponibilidad de serotonina en biofase. En ese caso el fenómeno de manía inducido por drogas podría ser evaluado como una respuesta “exagerada” a la droga antidepresiva. Si los resultados de estos estudios se replican, el polimorfismo del gen del SERT podría constituirse en un predictor de respuesta anómala a las drogas antidepresivas en pacientes bipolares. De aquí en adelante surgen un sinnúmero de cuestiones a dilucidar: 1) Presumiblemente no sea únicamente la serotonina el neurotransmisor involucrado en el fenómeno de “switch” maníaco por antidepresivos. Si así fuera, ¿cómo podríamos comprender este mismo fenómeno desencadenado por antidepresivos como el bupropión o los antidepresivos tricíclicos como la desipramina? 2) ¿Cuál sería la explicación de la diferencia existente en las tasas de inducción maníaca entre los ISRS y los antidepresivos tricíclicos, si solo evaluamos la hipótesis genética del SERT? 3) ¿La manía generada por antidepresivos en pacientes bipolares, es un fenómeno cuali y cuantitativamente diferente a la acción tera-péutica esperable por parte del fármaco o no? (19) Conclusiones Evidentemente, los hallazgos preliminares relacionados con la actividad del SERT y su polimorfismo genético no constituyen una explicación acabada del mecanismo fisiopatológico de producción del “switch” maníaco. Por el momento los resultados obtenidos del estudio del SERT deben evaluarse considerando a esta proteína y su polimorfismo, como un factor de vulnerabilidad para ciertos trastornos psiquiátricos (o subtipos de los mismos) o bien como una factor que influye en la expresión clínica de determinada condición psiquiátrica. A modo de conclusión, el terreno de la investigación genética dentro del campo de los trastornos afectivos, brindará respuestas dentro de las siguientes áreas: 1) Predicción de la respuesta terapéutica al tratamiento farmacológico en pacientes designados. 2) Predicción de los efectos adversos a los fármacos. 3) Identificación de poblaciones homogéneas para estudios biológicos y genéticos. La sumatoria de toda esta información colaborará seguramente en la mejor comprensión de los mecanismos fisiopatológicos involucrados en los diferentes desórdenes afectivos, en la mejor comprensión de la naturaleza de la respuesta a las diferentes estrategias de tratamiento, y finalmente en la elaboración y desarrollo de nuevos tratamientos que posiblemente incluyan la terapia génica. Referencias bibliográficas 1. Alda M: Special issues on the genetics of Bipolar Disorder. Bipolar Disorders 2001; vol 3 (6): 267- 272. 2. Alda M: Genetic factors and treatment of mood disorders. Bipolar Disorders 2001; vol 3 (6): 318-330. 3. Altshuler L, MD, Post R MD, Rossof A M A: Antidepressant-Induced Mania and Cycle Acceleration: A controversy revisited. Am J Psychiatry 1995; 152: 1130-1138. 4. Benedetti F. Serretti A , Smeraldi E: Influence of a Functional polymorphism with the promoter of the serotonin transporter gene on the effects of total sleep deprivation in Bipolar Depression. 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