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18 - FM Gómez - Febrero 2003

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Aspectos neurobiológicos del trastorno límite de la personalidad y sus implicancias en la impulsividad

olismo en las áreas

olismo en las áreas corticales prefrontales y premotoras, en la corteza cingulada en su porción anterior, en el tálamo, y en el núcleo caudado y lenticular (26). Diversas alteraciones en los diversos sistemas de neurotransmisión y neurohormonales han sido involucrados en el desarrollo de los síntomas que acompañan a los trastornos de personalidad. Cloninger propone establecer una diferencia entre “temperamento” y “carácter”, proponiendo la existencia de 4 sistemas conductuales básicos, en los cuales predominaría el compromiso de ciertos sistemas de neurotransmisión y de neuropéptidos (8, 55): 1) De “activación”: se encontraría involucrada la neurotransmisión dopaminérgica; 2) De “inhibición”: posiblemente relacionado con la producción de variaciones en el turnover serotonérgico; 3) De “dependencia”: vinculado con la acción ejercida en el SNC por la oxitocina; 4) De “persistencia”. De esta manera si consideramos a los trastornos de personalidad, al igual que Cloninger y Soloff, como una combinatoria de rasgos de “temperamento” y “carácter” podremos entender a los diversos síntomas desarrollados en las diferentes áreas (cognitivo-perceptual, a- fectiva y del control de los impulsos) como la resultante de la interacción dinámica entre los diferentes sistemas de neurotransmisión y neurohormonales en el SNC. Síntomas del área del control de los impulsos La impulsividad, muy característica de los pacientes con TLP, se caracteriza por una disminución del umbral a los estímulos provenientes del mundo interno y/o el mundo externo y la consiguiente producción de acciones motoras. Estas últimas podrán consistir en conductas de marcada desinihibición motriz que en ciertas ocasiones se pueden poner de manifiesto a través de conductas de severa auto y heteroagresión. De esta manera, las conductas impulsivas en los pacientes con TLP, podría ser una manera de enfrentar situaciones de estrés que surgen de su interacción con los estímulos provenientes de sus relaciones con otras personas y con el medio ambiente que los rodea. Así, a través de este tipo de conductas, logran aliviar el estado de tensión interna, o bien obtener una respuesta de a- yuda por parte de otros individuos (16). Las conductas de impulsividad y agresión podrían estar vinculadas con una disregulación de ciertos sistemas de neurotransmisión, como el serotonérgico y el noradrenérgico; y de ciertos sistemas neurohormonales como el sistema arginina-vasopresina (AVP). 1. SISTEMAS DE NEUROTRANSMISIÓN Diversos sistemas de neurotransmisión han adquirido cierta relevancia en los síntomas de la esfera afectiva como así en la del control de los impulsos, en los pacientes con TLP. Estos pacientes se encuentran expuestos desde temprana edad a experiencias adversas tempranas (abuso físico y sexual, experiencias de abandono y/o pérdidas) generadoras de estrés. Los estudios realizados en animales proponen que el estrés sostenido podría llevar a la disregulación de ciertos sistemas de neurotransmisión, entre ellos el serotonérgico y el noradrenérgico, los cuales podrían relacionarse con la producción de síntomas pertenecientes a la esfera del control de los impulsos. SISTEMA SEROTONÉRGICO El papel de la disregulación del sistema serotonérgico en el desarrollo de este tipo de síntomas ha sido uno de los más estudiados: A. Estudios genéticos La deleción génica del receptor 5-HT 1B realizada en roedores, evidenció una mayor agresividad la cual se manifestó por conductas de peleas y de agresión hacia los intrusos de su territorio (51). Por otro lado, ante la destrucción de neuronas serotonérgicas en roedores, se desarrollaban conductas agresivas las cuales podían ser revertidas mediante el uso de agentes con la capacidad de poder incrementar la neurotransmisión serotonérgica (10). B. Control inhibitorio de la serotonina sobre las conductas de agresión La explicación de este hecho para ciertos autores, radicaría en una pérdida de la función inhibitoria conductual ejercida por la serotonina sobre las funciones ejecutivas dependientes de la corteza prefrontal. Este hipótesis se corrobora desde la terapéutica, ya que a- quellas drogas con la capacidad de incrementar los niveles de serotonina en el SNC producirán una disminución de las conductas agresivas. Algunos estudios evidencian la eficacia terapéutica de los inhibidores de recaptación de serotonina (ISRS), como lo es la fluoxetina y la sertralina, en el tratamiento de estos síntomas (14, 34). C. Indicadores indirectos Algunos autores proponen diferentes indicadores para evaluar, en forma indirecta, la actividad serotonérgica a nivel del SNC: 1) La actividad de la enzima monoaminooxidasa (MAO) plaquetaria, 2) Los contenidos plaquetarios de serotonina y 3) El binding de ligandos (imipramina, paroxetina) a las membranas plaquetarias. Las plaquetas han sido propuestas como modelo para el estudio de la actividad de las neuronas serotonérgicas centrales ya que la recaptación como así el almacenamiento y la liberación de serotonina es muy similar a lo que sucede en el terminal presináptico de las neuronas serotonérgicas (53). Además, tanto el receptor 5-HT 2A como el sitio transportador de serotonina (SERT) presentes en las plaquetas parecerían ser estructuralmente muy similares a los existentes a nivel de las neuronas serotonérgicas del SNC (18). Así, en el estudios realizado por Pandey, en un grupo de pacientes con diagnóstico de trastorno depresivo mayor (DSM-III) y un grupo control normal, se ha podido observar un aumento significativo en el número de sitios (B max ) de binding plaquetario de receptores 5-HT 2 , sin manifestarse cambios significativos en la afinidad (K d ) de dichos receptores (46). El incremento fue mayor aún en los pacientes que presentaban antecedentes de suicidio reciente o presencia de ideación suicida. Un estudio similar pero realizado sobre muestras de tejido cerebral obtenidas de autopsias realizadas en víctimas de suicidio, se pudo demostrar un aumento del binding de receptores 5-HT 2 a nivel de la corteza prefrontal (3). Por otro lado, los estudios que evaluaron el binding plaquetario para el sitio transportador de serotonina (SERT) a través del uso de imipramina o de paroxetina tritiada, no han demostrado modificaciones en la afinidad (K d ) del SERT, si bien han determinado una correlación inversa entre el número (B max ) de estos sitios y la incidencia y magnitud de los episodios de automutilación y de los antecedentes personales de agresión e impulsividad (18, 53). Se plantea que el aumento del binding de recpetores 5-HT 2 como así del sitio transportador de serotonina (SERT) en pacientes con trastornos severos en el control de los impulsos (suicidio, automutilación, etc.) podría resultar de una modulación compensatoria (up regulation) secundaria a una hipoactividad del sistema serotonérgico. Sin embargo, es necesario dejar en claro que estos indicadores de actividad serotonérgica central son bastante especulativos, siendo muy difícil encontrar una marcada especificidad en las conclusiones obtenidas a través de los mismos (3, 61). D. Determinación de las concentraciones del metabolito de la serotonina, el ácido 5 hidroxiindolacético (5-HIAA) en el líquido cefaloraquídeo (LCR) Fue utilizada como parámetro en la determinación de la predisposición hacia el desarrollo de síntomas depresivos como así también en el desarrollo de agresión e impulsividad (por ejemplo las conductas suicidas: conducta agresiva específica). La disminución de sus niveles en LCR en animales y en humanos se asoció con una mayor incidencia de conductas de agresión, violencia y destrucción (6, 7, 31). Sin embargo, la correlación inversa entre los niveles de 5-HIAA en LCR y el hallazgo de conductas agresivas entre los antecedentes personales del paciente, no solo han sido hallados en pacientes con trastorno de personalidad, sino también en pacientes con trastorno depresivo mayor, y en aquellos con abuso de alcohol; con lo cual podríamos plantear la falta de especificidad de esta determinación (12, 18). E. Pruebas neuroendócrinas La serotonina es un importante modulador en la producción de hormonas hipofisarias (ACTH y prolactina), por lo cual la alteración en las concentraciones plasmáticas de ciertas hormonas hipofisarias podría ser una variable que señale el funcionalismo serotonérgico a nivel central (44). De esta manera diversos autores se dedicaron a estudiar la respuesta de prolactina con la administración de agonistas serotonérgicos (fenfluramina, buspirona, m-CPP, ipsapirona). Aquellos pacientes con conductas impulsivas, de autoagresión y con historia de suicidios han demostrado tener una respuesta aplanada de prolactina (12, 16, 43). La falta de respuesta de prolactina a los challenge con agentes agonistas serotonérgicos en estos pacientes, evidenciaría la menor capacidad de respuesta del sistema serotonérgico (como consecuencia de su hipoactividad) para regular la corteza prefrontal (12). En un estudio realizado en 45 pacientes (DSM-III: 20 con trastorno afectivo mayor / 25 con trastornos de personalidad) contra un grupo control (18 sujetos normales), se pudo observar que ante la administración de 60mg de fenfluramina por vía oral (la cual estimula la liberación presináptica de 5-HT en forma indirecta, bloquea su recapatación presináptica y estimula en forma directa e indirecta los receptores 5-HT postsinápticos), se desarrollaba una correlación inversa entre la falta de respuesta de prolactina y a) el desarrollo de síntomas impulsivos y agresivos (solo en el grupo de pacientes con trastorno de personalidad) y b) con los antecedentes personales de intentos de suicidio (en ambos grupos) (12, 17). Los estudios en los cuales se administró buspirona (agonista parcial del receptor 5-HT 1A ), PSICOFARMACOLOGÍA // 19

también evidenciaron una correlación inversa entre su administración y la respuesta de prolactina obtenida, en relación a los episodios de violencia e irritabilidad (11, 13). Otro de los agonistas utilizados ha sido la ipsapirona (agonista parcial selectivo 5-HT 1A ), la cual también permitió constatar la correlación inversa entre la función serotonérgica y las respuestas de agresión. Finalmente, la realización de challenges con el agonista parcial serotonérgico m-CPP (metaclorofenilpiperazina: antagonista 5-HT 1A , 5-HT 1c , 5-HT 1D , 5-HT 2A y agonista 5-HT 2C ) permitió observar: a) efectos emocionales positivos (disminución del miedo y la ansiedad) en pacientes con TLP; si bien algunos de ellos presentaron ciertas respuestas de despersonalización similares a las observadas con la administración de LSD (probable agonista parcial de receptores serotonérgicos) y b) una falta o una disminución en las respuestas de prolactina, y una respuesta de cortisol significativamente elevada. Esto sugiere, en forma indirecta, 1) la relación existente entre la producción de síntomas vinculados con la impulsividad y la agresividad y la disregulación del sistema serotonérgico y 2) los diferentes mecanismos involucrados en la regulación de la liberación de cortisol y prolactina (19, 34, 50). F. Estudios por imágenes Estudios realizados en pacientes con TLP mediante la utilización de tomografía por emisión de positrones demostraron una disminución en el metabolismo de la glucosa cerebral y en la capacidad de respuesta de áreas de la corteza prefrontal ante la estimulación serotonérgica (54). En sujetos con conductas agresivas severas (en 22 sujetos acusados de asesinato) se demostró la presencia de una disminución en el metabolismo de la glucosa cerebral en la corteza prefrontal medial y lateral, sin observarse cambios en áreas adyacentes como la corteza frontal posterior, temporal y parietal (49). Posteriormente con la finalidad de demostrar la disregulación del sistema serotonérgico sobre la corteza frontal y temporal en aquellos sujetos con historia de agresión o impulsividad, se realizaron estudios mediante la utilización de PET. Se comparó a una población normal contra una población de sujetos con historia de agresión o conductas de tipo impulsivas, siendo ambas expuestas a un challenge con fenfluramina (41, 52). Los sujetos normales presentaron luego del challenge un aumento de la actividad metabólica en la corteza orbital frontal, como así también en la corteza frontal medial, la corteza cingulada y la corteza parietal inferior, mientras que el otro grupo de pacientes presentó una falta de respuesta al challenge con fenfluramina evidenciado por una disminución de la actividad metabólica en la corteza orbital frontal y áreas adyacentes como la corteza ventral y cingulada, sin la misma respuesta en la corteza parietal inferior. Por lo tanto es necesario dejar en claro que si bien la disregulación del sistema serotonérgico podría encontrarse muy vinculado con la producción de síntomas relacionados con el área del control de los impulsos, este hallazgo no es patognomónico de aquellos pacientes con diagnóstico de TLP ya que a) la mayoría de los estudios han sido realizados en sujetos con diversos trastornos de personalidad y b) los síntomas relacionados con el área del control de los impulsos son posibles de ser hallados en otros trastornos de la personalidad y no solo en el grupo de los pacientes con TLP. SISTEMA NORADRENÉRGICO Con respecto al compromiso del sistema noradrenérgico se plantea su rol facilitador en el desarrollo de conductas vinculadas con el área del control de los impulsos; ya que ante la aparición de un estímulo externo nuevo o aversivo se produciría un aumento en el firing de las neuronas noradrenérgicas del locus coerulus. A través de sus numerosas proyecciones a diversas áreas del SNC, el incremento de su actividad noradrenérgica tendría la finalidad de intensificar la función de atención, como así también el estado de vigilia y alerta (arousal) ante estos estímulos provenientes del medio externo. De esta manera se lograría un incremento en la actividad de las estructuras relacionadas con la preparación del organismo para el desarrollo de una mayor sensibilidad y capacidad de respuesta ante diversos estímulos ambientales, pudiendo llegar en ciertas situaciones a determinar la aparición de conductas de marcada irritabilidad y agresión, o bien de huída (respuestas de tipo “fight or flight”) (16, 56). La menor actividad noradrenérgica se encontraría vinculada con respuestas de aislamiento hacia el entorno que rodea al sujeto. INTERACCIÓN DEL SISTEMA DE NEUROTRANSMISIÓN SEROTONÉRGICO Y NORA- DRENÉRGICO Algunos autores, dan un paso más y plantean la existencia de una interacción entre el sistema noradrenérgico y serotonérgico con relación a la agresión basándose en las numerosas proyecciones que recibe el núcleo dorsal del rafe provenientes de las neuronas del locus coerulus (15). Apoyando la interacción entre estos dos sistemas de neurotransmisión, en un estudio desarrollado sobre muestras de tejido cerebral postmortem de víctimas de suicidio se pudo demostrar la existencia de un aumento del binding de receptores ß adrenérgicos en la corteza prefrontal y temporal, y de receptores 5-HT 2 en la corteza prefrontal (3). 2. SISTEMAS NEUROHORMONALES Dentro de este grupo encontramos los estudios relacionados con el efecto de la arginina vasopresina (AVP) sobre la producción de síntomas relacionados con el área del control de los impulsos. Se ha tratado de correlacionar en forma directamente proporcional los niveles de AVP con los antecedentes personales de agresión; y en forma indirectamente proporcional con la respuesta de prolactina a la administración de fenfluramina. El mecanismo que explique la relación entre los niveles de AVP y el desarrollo de conductas agresivas no se encuentra del todo claro ya que si bien hay trabajos que plantean la capacidad de este neuropéptido para incrementar los niveles centrales de 5-HT, hay otra línea de trabajos que proponen una acción mediada por mecanismos independientes de la serotonina (9, 30). 3. OTROS PUNTOS DE VISTA MECANISMO DE KINDLING Desde el punto de vista electrofisiológico, hay autores que plantean la asociación existente entre el control de los impulsos y los trastornos epileptiformes. Estas hipótesis se sostienen en estudios que han podido demostrar la presencia de ciertas anormalidades electroencefalográficas en los pacientes con TLP y en la respuesta observada en estos pacientes con la administración de drogas antiepilépticas (16). Algunos han tratado de relacionar la sintomatología de los pacientes con TLP con fenómenos característicos observados en las convulsiones parciales complejas. Sin embargo, en los pacientes con TLP no se encontraría una alteración electrofisiológica cortical focal, sino que habría presencia de una alteración difusa caracterizado por un patrón de ondas lentas y cambios electroencefalográficos no específicos con ausencia de actividad epileptiforme (60). Así, la incidencia de actividad difusa lenta en pacientes con diagnóstico de TLP es del 40%; si bien también se reporta una incidencia más baja, y la falta de significatividad estadística en los hallazgos de actividad lenta electroencefalográfica en los pacientes con TLP (4, 20, 39, 45). Además, los estudios realizados mediante tomografía por emisión de positrones (PET) no han demostrado evidencia de alteraciones metabólicas en el área temporal de los pacientes con TLP (25, 27). El mecanismo de ”kindling”, propuesto por Post, se decribe como un posible componente fisiopatológico de los pacientes con trastornos afectivos recurrentes, entre ellos el TLP (48). Esta hipótesis se basa en la capacidad de despolarización que tienen ciertas neuronas del SNC ante estímulos eléctricos o químicos sub-umbrales que se producen en forma intermitente. Esta estimulación intermitente conducirá a la alteración en la cascada de segundos mensajeros (proteínas G, fosfatidilinositol, PKC, MARCKS, calcio) que desencadenará cambios a nivel de la expresión génica (por ejemplo en los genes de expresión temprana como el c-fos). De esta manera se desarrolla una disminución en el umbral de descarga de las neuronas pertenecientes a las estructuras límbicas lo que podría favorecer la pérdida del control conductual (32). En este punto, la existencia de diferencias en el funcionamiento de las estructuras límbicas es también propuesta por Drake a través del estudio de la alteración de los potenciales evocados auditivos. Finalmente, Corrigan propone que el punto de partida de la disregulación en las emociones que se observa en los pacientes con TLP sería a partir de una falla en la capacidad de modular los inputs subcorticales que acceden a la conciencia (21, 28). Las conexiones del complejo amigdalino con la corteza cingulada e insular y con el tálamo podrían intervenir en el desarrollo y mantenimiento de este trastorno. Stoll, teniendo en cuenta la eficacia terapéutica de los estabilizadores del ánimo en el tratamiento de los síntomas del área correspondiente al control de los impulsos propone que el mecanismo de acción de estos fármacos como estabilizadores de ánimo sería a través de (57): 1) Una inhibición de la movilización de calcio intracelular por medio de diferentes mecanismos, 2) Una disminución en la producción de segundos mensajeros a partir de los fosfolípidos (fosfatidil inositol y fosfatidil colina) de membrana, 3) Una inhibición de la actividad de las proteinas kinasas, 4) Una inhibición directa de la actividad de las proteínas G y, 5) Mediante un efecto antikindling. AUMENTO DE LAS CONCENTRACUIONES PLASMÁTICAS DE ANDRÓGENOS Y ENDOR- FINAS También se ha tratado de correlacionar los trastornos del control de los impulsos con el aumento de las concentraciones plasmáticas de andrógenos y endorfinas. Estudios realizados en animales han demostrado la posible vinculación entre el aumento de los niveles de testosterona, con la organización y la aparición de conductas agresivas. Sin embargo, estos datos obtenidos son bastante controvertidos ya que: en primer lugar hay autores que plantean la hipótesis de un 20 // PSICOFARMACOLOGÍA

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