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18 - LM Zieher, LR Guelman - Febrero 2003

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Neurofisiología y neuropsicología del sueño y la actividad onírica

y la actividad del

y la actividad del sujeto. Pacientes con narcolepsia tienen bajos niveles de hipocretinas pero sin embargo no tienen bajo peso. Ratones con hipoactividad de hipocretina son narcolépticos no solo con respecto a las mediciones de sueño REM sino que muestran obesidad a pesar de comer menos por tener menos hipocretina. Esto significa que otros factores estarían contribuyendo a las anormalidades metabólicas dentro de la biología de las conductas complejas (sueño, alimentación). Sueño REM y memoria Estudios conductuales y electrofisiológicos revelaron que el sueño juega un rol en el almacenamiento de la memoria a largo plazo. El sueño es importante para la plasticidad neuronal y la memoria, incluyendo la adquisición, consolidación y recuperación de la misma. En roedores, el almacenamiento de la memoria para distintas tareas conductuales empeora cuando se depriva de sueño REM luego del entrenamiento. La cantidad de sueño NREM en la noche temprana y la cantidad de sueño REM en la noche tardía son importantes para la retención de la memoria. En roedores el sueño REM parece estar incrementado durante períodos específicos luego del entrenamiento, lo cual significa que el sueño REM es un modulador particularmente importante de la función hipocampal. Los eventos moleculares y bioquímicos que ocurren durante el período de post-entrenamiento son cruciales para la consolidación de la memoria a largo plazo, por ejemplo la vía de la proteína kinasa A (PKA) está activada inmediatamente luego del entrenamiento. Esto significa que se induce la expresión de genes y la síntesis de proteínas. Es probable que el sueño actúe aumentando vías de transducción de señales que conducen a la inducción de la expresión de nuevos genes durante la consolidación de la memoria. FIGURA 2 Durante el sueño REM hay un marcado incremento de Ach en el hipocampo y éste podría ser uno de los mecanismos por los cuales el sueño REM modula la función hipocampal. La acción de la Ach sobre los receptores muscarínicos es importante para el almacenamiento de la memoria. La formación de AMPc por activación de los receptores M 2 y M 4 estimula la PKA, lo cual apoya la idea de que el sueño REM ayuda a la consolidación de la memoria por modulación de la vía de la PKA. Otra característica del sueño REM es la disminución de los niveles de 5-HT en el hipocampo, lo cual parece ser importante para la modulación de la función hipocampal. La administración post-entrenamiento de un agonista del receptor 5-HT1 A (negativamente acoplado a adenililciclasa) provocaría amnesia, mientras que un antagonista facilitaría la memoria. Sueño REM y destrezas motoras El perfeccionamiento de las destrezas motoras que un individuo realiza durante el día continúa aún después del entrenamiento, específicamente durante el sueño: ¿es eso una consecuencia del tiempo transcurrido o interviene en el sueño una determinada fase circadiana para favorecer el re-procesamiento de las trazas recientes de memoria? En un trabajo de Walker y colaboradores, evidencias conductuales indican que la mejoría de las destrezas motoras dependen del sueño nocturno. Usando una tarea o destreza de discriminación de texturas demuestra que el aprendizaje perceptual depende del sueño. El aprendizaje de la tarea es profundamente desorganizado por la deprivación de sueño REM durante la primera noche posterior al aprendizaje (entrenamiento). Estudios más recientes indican que la performance mejora si se permite a los sujetos dormir la primera parte de la noche, compuesta predominantemente por sueño de ondas lentas (SWS) aunque la performance es óptima solo después de una noche completa de sueño, esto es, la sucesión de SWS en la primera parte de la noche y sueño REM en la segunda. La prueba de destreza motora consiste en que los sujetos deben presionar cuatro claves numéricas del teclado de una computadora standard repitiendo la secuencia de cinco elementos tan rápido y preciso como les sea posible en un período de 30 segundos, usando los dedos de su mano izquierda no-dominante. Cada presión de una tecla le produce una marca blanca en la pantalla formando una hilera de izquierda a derecha (no el número, para evitar corrección por feedback). Se computa el número de secuencias completas alcanzadas (velocidad) y el número de errores (exactitud). El entrenamiento consistió en 12 ensayos de 30 segundos separados por períodos de reposo de 30 segundos, durando un total de 12 minutos. El puntaje del primer ensayo de la sesión de entrenamiento se consideró “basal” mientras que los puntajes promediados de los dos ensayos finales se consideró performance post-entrenamiento. A distintos grupos se les varió el número de sesiones de entrenamiento con respecto al momento de sueño: A) varias veces en un mismo día; B) una vez inmediatamente antes de dormir y otra después; C) una vez doce horas antes de dormir y otra después. Los sujetos entrenados a las 10 de la mañana no mejoraron sus destrezas cuando se testearon luego de 12 hs de vigilia pero mejoraron 18.9 % a las 10 de la mañana del día siguiente, ya sea que se hayan entrenado 12 hs antes de dormir o inmediatamente antes (sin período de vigilia). No se sabe si las SWS o el REM o su sucesión a lo largo de la noche son necesarios para la consolidación del aprendizaje. El sueño REM puede ser particularmente útil para la consolidación del aprendizaje implícito, mientras SWS sería más crítico para el aprendizaje explícito. Se encontró una correlación positiva significativa con el estadío 2 del sueño NREM, particularmente en el período tardío de la no-che. El estadío 2 del sueño, el más prolífico del sueño humano, ofrece los mecanismos requeridos para mejorar las destrezas en las tareas motoras. En particular, los husos de sueño (spindles), una característica electrofisiológica del estadío 2, son breves pero poderosos “bursts” (disparos neuronales sincronizados) de 7 a 14 Hz en las redes tálamo-corticales que alcanzan su densidad pico en las últimas horas de la noche. Los “spindles” parecen tener importancia ante la reciente proposición de que participan o promueven plasticidad cerebral. La actividad en husos se asocia con una importante despolarización dendrítica, lo que causaría un fuerte influjo de calcio en las dendritas de las células piramidales corticales gatillando eventos intracelulares en cascada y eventualmente, generando algún tipo de cambio sináptico dependiente de experiencias, los que se incrementan luego del entrenamiento en tareas motoras. La importancia potencial del es- 8 // PSICOFARMACOLOGÍA

tadío 2 se vincula con la performance de tareas o destrezas de la vida cotidiana, por ejemplo el aprendizaje de los patrones motores requeridos por deportes de movimientos, el aprendizaje de la ejecución de instrumentos musicales y el desarrollo del control de movimientos en performances artísticas. El aprendizaje de toda nueva acción requiere del sueño para alcanzar el máximo beneficio de la práctica. Esto es particularmente importante en el desarrollo humano temprano (en el niño), donde el porcentaje de sueño es máximo y también en la recuperación funcional de las injurias al sistema motor. Sueño y experiencia consciente La neurociencia cognitiva emerge gradualmente a partir de: a) Las características formales de la mentación: no se puede establecer relación lineal entre el sueño REM y la mentación tipo sueño o decir que el sueño REM es el substrato exclusivo de los sueños. b) La alucinosis y el pensamiento bizarro: todos los estados conscientes, incluyendo la vigilia, tienen algo (cuantificable) de actividad mental tipo sueño, aunque ésta es mínima en la vigilia y aún menos en la vigilia activa. c) La mentación es de tipo ensoñación al inicio del sueño, el estado se incrementa en el subsiguiente sueño NREM y alcanza su máximo en el sueño REM. Dado que las condiciones del cerebro más favorables a las ensoñaciones ocurren durante el sueño REM, es natural estudiar esta fase del sueño para caracterizar los modelos de funcionamiento cerebral que conforman las bases de la ensoñación (dreaming). La activación colinérgica ascendente del estado REM off (de-modulación aminérgica del cerebro durante el sueño REM, comparado con la vigilia y el sueño NREM) explica el substrato físico de las características del “sueño” como las alucinaciones visuales, las pérdidas en ideación delirante de la conciencia autorreflexiva, la intensificación de las emociones y la pérdida de la memoria. Los sueños REM y NREM representan distintos estados de conciencia, siendo las tasas de actividad alucinatoria incrementadas exponencialmente cuando los sujetos pasan de la vigilia, al comienzo del sueño, al sueño NREM, alcanzando su máximo en el sueño REM. En contraposición, los reportes de pensamientos directos disminuyen rápidamente cuando se llega al sueño REM: la vigilia suprime la alucinosis a favor del pensar, el sueño REM libera la alucinosis a expensas de los pensamientos. Estas actividades mentales contrastantes se corresponden con “shifts” en el patrón de activación de vigilia a REM y ocurre tanto a los niveles molecular, celular y de regiones del cerebro. Se propone una profunda causalidad: adonde va el cerebro, va la mente (as the brain goes, so goes the mind). Freud consideraba que el contenido de los sueños era determinado por experiencias diurnas que gatillaban la emergencia de memorias relacionadas. Si los sueños dependen realmente de las experiencias recientes y consisten en la activación de la memoria episódica, se podría sugerir que habría un ensamble de fragmentos discretos e incompletos de memorias narrativas para crear los nuevos sintéticos escenarios de los sueños (teoría de activación-síntesis) que ocurren sin acceso a memorias episódicas, lo cual podría representar la inaccesibilidad del cerebro a la información guardada en el hipocampo durante los sueños. Los elevados niveles de acetilcolina que suprimen el flujo de información del hipocampo a la corteza, tanto en la vigilia como en el REM, deben particularmente restringir dicho flujo en ausencia de la neuromodulación aminérgica en el sueño REM. Otros aspectos de la conciencia de los sueños que parecen claramente basadas en el cerebro, son la falta de conocimiento auto-reflexivo, la incapacidad de controlar la acción del sueño voluntariamente y el empobrecimiento del pensamiento analítico (crítico). Estos déficits cognitivos conforman lo que Hobson caracteriza como “delirio normal” de los sueños, ya que comparten las siguientes características con el delirio del síndrome clínico: • Alucinosis visual • Desorientación • Pérdida de memoria • Confabulación Durante el sueño REM algunas regiones son hiperactivadas: • La amígdala • Las cortezas paralímbicas • La corteza asociativa multimodal mientras que otras son desactivadas: • La corteza prefrontal dorsolateral. Tal como sucede en la vigilia, la activación del cerebro anterior en el sueño REM ocurre a través de los sistemas ascendentes de arousal, esto es, la formación reticular ascendente del mesencéfalo y el cerebro medio basal anterior; sin embargo, al contrario de lo que sucede en la vigilia, la activación es aminérgicamente deficiente y colinérgicamente impulsada. Durante el sueño REM, los núcleos talámicos activados (relevos sensoriales claves) y otras áreas del cerebro transmiten señales endógenas que generan el fenómeno sensorial de los sueños. Las estructuras mediales del cerebro anterior, en particular las áreas límbicas y paralímbicas corticales y subcorticales son selectivamente activadas por los sueños en la fase REM. Esta activación subyace a la ensoñación emocional y a la naturaleza altamente social de los sueños. Durante el sueño NREM, las oscilaciones intrínsecas tálamo-corticales suprimen, aunque no extinguen por completo, la percepción y la mentación. La amígdala es una estructura activada durante los sueños y media, entre otras funciones, la ansiedad, un componente prevalente en los sueños de contenido emocional. También se activa la corteza cingulada anterior, que se vincula con aspectos cognitivos relacionados con la emoción, como es el monitoreo conflictivo. Partes de las cortezas medio-órbito-frontal e insular también resultan activadas. Por ejemplo, las lesiones por accidente cerebro vascular (ACV) de áreas límbicas anteriores se acompañan de síndromes confabulatorios parecidos a los que ocurren en el sueño. El hipocampo colabora con la amígdala para mediar el almacenamiento de las memorias en la vigilia; la reactivación de estas áreas en el sueño REM permite la lectura de fragmentos de memoria con contenido emocional prevalente. Los ganglios de la base poseen una extensa conexión con áreas reguladoras REM en el segmento mesopontino que se hacen coextensivos con circuitos de la marcha. Entre ellos, el vermis cerebeloso, involucrado en el control motor (y más recientemente en la emoción, cognición y psicopatología), se activa durante el REM. La fuerte ac-tivación de los ganglios basales genera el movimiento ficticio de los sueños. La imaginería visual de los sueños es generada en áreas temporales y medio-occipitales de la corteza involucradas en el procesamiento visual superior. Al igual que en la vigilia, áreas específicas de la corteza asociativa visual procesan características visuales específicas de los sueños: por ejemplo, los reconocimientos de caras específicas resultan de la activación del giro fusiforme. Braun y colaboradores consideran que el sueño REM constituye una condición cortical única de procesamiento de información interna (entre las cortezas extraestriatal y límbica) que está funcionalmente aislada del: • Input externo (de la corteza estriatal) • Output de la corteza frontal. El lóbulo parietal inferior y, en especial, el área 40 de Brodman, generan la percepción de un espacio ficticio necesario para la experiencia alucinatoria del sueño. Destruir esta área es suficiente para prevenir los sueños. La desactivación de las áreas ejecutoras de la corteza prefrontal dorsolateral durante el sueño NREM seguida de un fallo en su reactivación en el período REM, permiten explicar las deficiencias ejecutivas características de la mentación durante los sueños, incluyendo la desorientación, la ilógica, la alterada memoria de trabajo y la amnesia de los sueños. La experiencia de los sueños en el período REM conforma un estado fisiológico del cerebro que comparte tanto los substratos fisiológicos como las experiencias psicológicas de condiciones psicopatológicas como la esquizofrenia, donde la hiperactivación límbica se combina con hipoactivación frontal. Los sistemas ascendentes de alerta activan muchas de las estructuras del cerebro anterior que están involucradas en la construcción de sueños y son anatómica y químicamente diferentes de los que procesan la atención y alerta en la vigilia. Durante los sueños en período REM se activan preferencialmente los circuitos medio-corticales que vinculan áreas asociativas posteriores con áreas paralímbicas, mientras que no son activadas en el sueño REM las cortezas sensoriales primarias o las regiones frontales ejecu-tivas. Esto explica una característica saliente de los sueños: son ilógicos, la memoria de trabajo es deficiente, pero al mismo tiempo son profundamente emocionales y sociales, involucrando elementos emocionales (subcorteza límbica), motores (estriado) e instintivos (dien-céfalo). Conceptos psicoanalíticos y aproximaciones neurocientíficas Hacia 1950 las interpretaciones del contenido de los sueños basados en la “teoría de la mente” y el clásico estudio de Sigmund Freud sobre “La interpretación de los sueños” (1900 – 1901) alcanzaron su pico máximo y las asociaciones libres con imágenes oníricas son utilizadas como guías para el descubrimiento de las memorias olvidadas de experiencias traumáticas que ocurren en la edad PSICOFARMACOLOGÍA // 9

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