Bloqueantes beta adrenérgicos de tercera generación en la insuficiencia
cardíaca
8 a 27 horas,
8 a 27 horas, respectivamente al igual que la biodisponibilidad oral que es del 12 % en los metabolizadores rápidos, y del 100 % en los lentos. La vida media de eliminación de los metabolitos hidroxilados es de unas 20 h y como se mencionó, al tener los metabolitos hidroxilados efecto beta bloqueante activo las diferencias en los efectos farmacológicos entre los 2 fenotipos están compensadas de modo que la actividad beta bloqueante es similar en los metabolizadores rápidos y en los lentos. Otras rutas metabólicas son la N-desalquilación, la hidroxilación acíclica y la glucuronidación, todas ellas dependientes del fenotipo. No parecen existir diferencias significativas en el comportamiento farmacocinético del nebivolol, en individuos normales y en obesos, ni por efectos de la edad. La eliminación urinaria del nebivolol sin alterar es inferior al 0.5 % de la dosis. En los pacientes con insuficiencia renal se han observado concentraciones aumentadas del fármaco y de sus metabolitos hidroxilados. Es estos pacientes, se requiere un reajuste de la dosis. Bisoprolol Efectos farmacológicos El bisoprolol es un fármaco bloqueante beta1-selectivo de los receptores adrenérgicos. Semejante al metoprolol y al atenolol el bisoprolol, en dosis pequeñas bloquea selectivamente la estimulación de los receptores beta1-adrenérgicos del corazón y de los vasos por las catecolaminas. En consecuencia se produce un efecto cronotrópico negativo con una reducción de la frecuencia y del gasto cardíaco. Al mismo tiempo se reducen las presiones sistólica y diastólica. Los estudios electrofisiológicos han demostrado que el bisoprolol aumenta el tiempo de recuperación del nodo sinusal, aumenta el período refractario efectivo AV y la conducción A- V. Con unas dosis de > 20 mg/día el bisoprolol puede también bloquear competitivamente las respuestas beta2- adrenérgicas de los músculos bronquiales y producir broncoespasmo. Farmacocinética La estructura química del carvedilol se observa en la figura 3. Después de su administración por vía oral las concentraciones plasmáticas máximas se obtienen a las 2-4 horas. Las concentraciones en plasma son proporcionales a las dosis dentro de un rango de 5 a 10 mg. La biodisponibilidad absoluta es del 80 %. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad del bisoprolol. Un 30 % del fármaco se une a las proteínas del plasma. El bisoprolol se elimina por igual por vía renal y extrarrenal con 50 % de la dosis que aparece sin alterar en la orina mientras que el resto aparece como metabolitos inactivos. Menos del 2 % de la dosis se excreta en las heces. La vida media de eliminación del bisoprolol es de 9-12 horas y es algo mayor en los pacientes ancianos. En los sujetos con una clearence de creatinina < 40 ml/min, la vida media es unas tres veces mayor que en los sujetos sanos mientras que en los pacientes con cirrosis oscila entre 8.3-21.7 horas. Ensayos clínicos en insuficiencia cardíaca congestiva La insuficiencia cardíaca congestiva es el trastorno cardiovascular que muestra un aumento más rápido de la prevalencia, afectando a casi un 1 % de la población de los países industrializados. El tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardíaca congestiva tiene dos objetivos principales: aliviar los síntomas y mejorar el pronóstico ya que la misma tiene una mortalidad a los cinco años de aproximadamente un 50 %. Inicialmente la finalidad del tratamiento farmacológico es normalizar las condiciones de carga y el inotropismo. Por ello se contraindicó el uso de los fármacos beta bloqueantes en esta patología. Sin embargo, desde los estudios clínicos realizados por Waagtein y col se han dado a conocer datos que demuestran los efectos beneficiosos del bloqueo de los receptores beta adrenérgicos en pacientes con miocardiopatías dilatadas idiopáticas o de origen coronario y severo deterioro de la función sistólica ventricular izquierda, por supuesto asociado a vasodilatadores del tipo de los inhibidores de la enzima convertidora, diuréticos, nitratos y otros. Existen varios estudios clínicos (Figura 4) que avalan el uso de beta bloqueantes y en especial el carvediolol en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva, no solo por mejorar la calidad de vida, sino por prolongar en forma significativa la perspectiva de vida y reducir la mortalidad. En el primer estudio el U S Carvedilol Heart Failure Study Program, los pacientes incorporados al estudio presentaban una insuficiencia cardíaca de por lo menos 3 meses de evolución, y una fracción de eyección media del 23 % a pesar del tratamiento con diuréticos e inhibidores de la enzima convertidora. Además de adicionarse carvedilol se autorizó el uso de hidralazina o nitratos. Este estudio debió suspenderse en forma prematura por causas éticas por un claro beneficio de los pacientes tratados con carvedilol sobre el control. Las dosis utilizadas de carvedilol fueron de 6,25 a 50 mg dos veces al día, observándose una disminución global significativa de la mortalidad, respecto del placebo (3,2 vs. 7,8 %, reducción del 65 % en el riesgo de muerte, p
farmacología cardiovascular 19 | Noviembrede2012 bloqueante en pacientes con insuficiencia cardíaca en clase funcional III-IV y también al igual que el CIBIS II (con bisoprolol) se observó una disminución global de la mortalidad en el 34 % de los pacientes tratados con este beta bloqueante. Otro ensayo multicéntrico importante utilizando carvedilol fue el COPERNICUS, que incluyó pacientes clínicamente más comprometidos, en clase funcional IV, con una fracción de eyección menor al 25 %, comparando el carvedilol asociado a diuréticos e inhibidores de la enzima convertidora vs. diuréticos e inhibidores de la enzima convertidora en forma aislada. También se observó una disminución de la mortalidad global del 35 %. El estudio CAPRICORN fue realizado en pacientes con insuficiencia cardíaca posinfarto agudo de miocardio, con una fracción de eyección de menos del 40 % y fueron excluidos FIGURA 3 Estructura química del bisoprolol FIGURA 4 Ensayos clínicos de Beta bloqueantes en insuficiencia cardíaca congestiva Betabloqueantes en la IC sistólica: reducción de la mortalidad Estudio MDC CIBIS US carvedilol ANZ HF CIBIS II MERIT HF BEST COPERNICUS CAPRICORN SENIORS N 383 641 1.094 415 2.647 3.991 2.708 2.289 1.959 2.135 NYHA III-IV II-IV I-III III-IV II-IV III-IV IV I (post-IM) II-III Fármaco Metoprolol Bisoprolol Carvedilol Carvedilol Bisoprolol Metoprolol Bucindolol Carvedilol Carvedilol Nebivolol Mortalidad (%) 34% (NS) 20% (NS) 35% (p
