La farmacología del sueño y la anestesia general a nivel
de los neurocircuitos que regulan el ciclo sueño-vigilia
La anfetamina es la
La anfetamina es la ß-fenilisopropilamina, derivado de la feniletilamina (FEA), en su forma racémica. Actúa liberando monoaminas desde sus sitios de almacenamiento por mecanismo Ca 2+ independiente. También bloquea la captación de aminas, en especial de dopamina. Pertenece al grupo de las aminas simpaticomiméticas de acción indirecta como la tiramina (patrón del grupo) o la efedrina y sus derivados. A sus importantes acciones periféricas (aumento de la presión arterial sistólica y diastólica, contracción del esfínter vesical, etc.), suma notables acciones centrales, siendo la más potente amina simpaticomimética con acción estimulante central. Los efectos derivan de su acción sobre la corteza y los centros del tallo cerebral. En sus acciones centrales, el d-isómero (dextroanfetamina) es 3 a 4 veces más potente que el derivado levógiro. Por sus acciones sobre la vía dopaminérgica meso-limbo-cortical y en particular, el núcleo accumbens, la anfetamina produce un cuadro de sensibilización conductual que en los animales perdura por largos períodos o aún de por vida. Se manifiesta como un fenómeno inverso a la tolerancia, o sea que se requieren menos dosis de anfetamina para provocar el aumento de la actividad psicomotora. Esto hace que tanto en los animales como en el ser humano se genere un efecto plástico que perdura en el tiempo y que facilita la adicción y droga-dependencia. Su uso y abuso son muy comunes en los EEUU, donde existen y se dispone de preparados de anfetaminas con indicaciones médicas como la dextroanfetamina y una preparación de sales de anfetaminas con nombre registrado Adderall®, que asocia sulfato de dextroanfetamina, sacarato de dextroanfetamina, aspartato de anfetamina y sulfato de anfetamina. El Adderall® se indica en el tratamiento del déficit de atención con hiperactividad (ADHD), en particular, en los niños que no responden adecuadamente al metilfenidato. Su efecto se mantiene sólo mientras el niño lo ingiere. No hay efectos adaptativos -a la inversa de lo que sucede con los antidepresivos- por lo cual el efecto no posee período de latencia ni perdura al suspender la administración. En dosis de 10 a 30 mg, la anfetamina aumenta el estado de alerta (efecto antihipnótico), disminuye la fatiga y afecta el estado de ánimo con sensación de euforia, aumento de la confianza e incremento de la actividad psicomotriz. Si bien aumenta las habilidades mentales simples, también lo hace con el número de errores. La performance física mejora y es usada con propósitos de dopaje por deportistas. El uso repetido y la sobredosificación pueden revertir estos efectos lo que reconoce como mecanismo la depleción secundaria de aminas en sus sitios de almacenamiento. Por ello, su uso continuado y el retiro del consumo de anfetaminas es seguido de cefalea, agitación, confusión, disforia, delirios, fatiga y depresión secundaria. Posee efecto anorexígeno por disminución de la ingesta alimentaria (acción a nivel del hipotálamo lateral con aumentada liberación de DA y NA). Produce dependencia física y psíquica con incremento de la DA extracelular en el NAc. También afecta la transmisión serotonérgica lo que es más marcado con los derivados metilados y, en particular, el MDMA (metilendioximetanfetamina o éxtasis) que produce efectos neurotóxicos sobre las neuronas serotonérgicas originadas en los núcleos del Rafe. Las anfetaminas son drogas que deberían usarse solamente con finalidades médicas y en indicaciones precisas: • Como anorexígenos • En el ADHD • En la narcolepsia Sin embargo, la sensibilización conductual y su alto potencial de abuso han determinado su reemplazo por otros estimulantes centrales, de menor riesgo. Por ello, la mayoría de las preparaciones de anfetaminas no se encuentran disponibles en nuestro país y sólo deberían considerarse como segunda o tercera alternativa en las indicaciones antes precisadas. El metilfenidato es un derivado piperidínico relacionado con la anfetamina, con efectos estimulantes centrales moderados en las dosis usuales, que se absorbe rápidamente luego de su administración oral y alcanza su pico plasmático a las 2 horas, con distribución preferente en el cerebro. La pemolina está relacionada estructuralmente con el metilfenidato. Su uso se ha limitado, ya que un 1-3 % de niños desarrollan hepatotoxicidad. El déficit de atención con hiperactividad (ADHD) es un trastorno que posee cierta predisposición genética con impulsividad, dificultad en mantener la atención y aumento de la actividad motora (hiperkinesia). El metilfenidato se utiliza comenzando con una dosis de 5 mg y aumentando progresivamente las dosis hasta alcanzar 30 - 50 mg (fraccionada en 2 o 3 dosis diarias por su corta vida media). Existe una forma de liberación prolongada. La dextroanfetamina es activa pero su potencial de abuso es mayor. Estos fármacos también se utilizan en el trastorno narcoléptico caracterizado por somnolencia diurna y cataplejía. En caso de necesitarse medicación, se emplean los estimulantes del SNC metilfenidato, anfetamina y mazindol, un anorexígeno que es bloqueante de captación de DA a nivel del transportador DAT. Otro fármaco con efecto estimulante sobre receptores a 1 -adrenérgicos, el modafinilo, desarrolla efectos de estimulación central y es efectivo en la excesiva somnolencia diurna de la narcolepsia. También reduce los ataques y mejora el rendimiento diurno de estos pacientes, poseyendo mejor perfil de efectos adversos y menor potencial de adicción que las anfetaminas simpáticomiméticas. La atomoxetina, un derivado de la reboxetina (IRNA, inhibidor selectivo de la recaptación de NA) es un estimulante central, con indicación en el ADHD y actúa, al igual que la droga de la cual deriva, por un mecanismo noradrenérgico. Referencias Bibliográficas 1. Harrison N L. General anesthesia research: aroused from a deep sleep? Nat Neurosci 2002; 5 (10): 928- 929. 2. Mignot E, Taheri S, Nishino S. Sleeping with the hypothalamus: emerging therapeutic targets for sleep disorders. Nat Neurosci 2001; 5 (suppl): 1071- 1075. 3. Nelson L E, Guo T Z, Lu J, Saper C B, Franks N P, Maze M. The sedative component of anesthesia is mediated by GABAA receptors in an endogenous sleep pathway. Nat Neurosci 2002; 5 (10): 979-984. 4. Salin-Pascual R, Gerashchenko D, Greco M A, Blanco-Centurión C and Shiromani P J. Hypothalamic regulation of sleep. Neuropsychopharmacol 2001; 25 (suppl 5): S21-S27. 5. Saper C B, Chou T C and Scammell T E. The sleep switch: hypothalamic control of sleep and wakefulness. 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