Views
4 years ago

20 - EM Ylarri - Marzo de 2013

  • Text
  • Cardio
  • Necesidad
  • Trombina
  • Warfarina
  • Dosis
  • Factores
  • Vitamina
  • Atrial
  • Riesgo
  • Pacientes
  • Factor
Anticoagulación en fibrilación auricular: nuevos mecanismos y nuevas posibilidades

cia con un incremento

cia con un incremento del 29 % en la mortalidad y que con el aumento del tiempo en que el paciente lleva anticoagulado, incrementa los períodos en que se está por debajo del rango deseado de 2-3 (13). Otros antagonistas de la vitamina K La tecarfarina presenta efectos semejantes a los demás ACO D aunque la anticoagulación lograda es más predecible y estable (14). Su estructura es similar a la warfarina con alta unión a proteínas plasmáticas. Es una prodroga, pues es metabolizada por carboxilasas microsomales, generando un metabolito, el ATI- 5900 de efectos idénticos a los de la warfarina. Sin embargo, no es metabolizado por enzimas del CYP450 por lo que presenta menor incidencia de interacciones con fármacos a ese nivel. El control es semejante al de la warfarina, pero por presentar una vida media muy larga, de 119 horas, se espera un efecto más predecible. Inhibidores directos de la trombina Hace ya varios años, surgieron fármacos que se “postularon” para reemplazar a los D en el manejo de la FA, como el ximelagatrán. Su efectividad comparable con la warfarina hizo que fuera aprobada por las agencias de regulación europeas, aunque no por la FDA. Sin embargo poco después, el hallazgo de hepatotoxicidad relativamente frecuente en un fármaco de uso habitual hizo que se retirara del mercado. Dabigatrán El dabigatrán es una sustancia polar; constituye una prodroga y es administrada como dabigatran etexilato. Este inhibe la trombina en forma competitiva, tanto la libre como la unida a fibrina. Esta capacidad de actuar sobre la trombina unida, la diferencia de las heparinas. Además de inhibir la formación de fibrina, inhibe otras acciones de la trombina, como la activación de los factores V, VIII y IX y sus efectos agregantes plaquetarios (Figura 5). No inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros estímulos como ADP o colágeno. Una importante ventaja es la posibilidad de administrarlos en dosis fijas, sin necesidad de monitorear sus efectos como con los ACO D. El dabigatrán es activado en plasma e hígado por estearasas, un mecanismo independiente de CYP450 por lo que las interacciones son menos frecuentes. Sin embargo existen algunas potencialmente importantes al ser sustrato de la glucoproteína G: se reduce su concentración con rifampicina y la aumenta con FIGURA 3 Complejo protrombinasa responsable de la generación de trombina (IIa) Los grupos carboxílicos en los residuos de glutamato son esenciales en la unión del complejo a calcio y fosfolípidos para su activación y acción Gupos carboxiglutámicos Ca Factor Xa verapamilo, amiodarona y quinidina, inhibidores de esta enima. Además los inhibidores de la bomba reducen su absorción, pues para la misma el dabigatran requiere PH ácido. No obstante, la presencia de ácido tártrico en la fórmula farmacéutica puede disminuir per se el PH gástrico. Su biodisponibilidad es muy baja (6-7,2 %) y su vida media es de 8 – 12 aunque en ancianos puede llegar a 17 horas. Su eliminación ocurre en un 80 % por el riñón, por lo que la dosis debe adecuarse en pacientes con insuficiencia renal. Se recomiendan 110-150 mg 2 veces por día en pacientes con clearence de creatinina >30 y 75 mg 2 veces por día en los que lo tienen más bajo, aunque esta última no es una indicación probada (aunque “aprobada” por la FDA) y de hecho algunos la contraindican (15). Ante la necesidad de una cirugía electiva (especialmente con alto riesgo de sangrado) lo ideal es suspender el fármaco durante 4-5 vidas medias. Si la función renal es normal se aconseja suspender 2 dosis durante 2 días, más de dos días si el clearence de creatinina es de 30-50 y 5 días si es menor a 30 (16). No hay grandes modificaciones en su activación o eliminación en la insuficiencia hepática. Las dosis pueden ser fijas ya que el rango terapéutico, a diferencia de los ACO D, es muy amplio. No requiere monitoreos hematológicos con pruebas de coagulación, ni tampoco existen pruebas a nivel clínico que sirvan como parámetro para establecer las dosis. En casos de emergencias, el tiempo de trombina o el tiempo de cefalina-caolin (KPTT) podrían ser de utilidad. Uno de los inconvenientes del dabigatrán es la ausencia de antídotos efectivos y específicos ante la necesidad de revertir sus efectos por hemorragias graves o necesidad de cirugía de urgencia. Se ha postulado que el carbón activado podría ser de utilidad dentro de las 2 horas de ingerido el fármaco y posteriormente hemodiálisis o la infusión de factor VII recombinante o preparados protrombínicos, pero sin evidencia suficiente (17). Ante pacientes con ACV hemorrágicos que estén tomando dabigatrán y en los que podría haber indicación de trombolisis, obviamente el procedimiento se encuentra contraindicado aunque existen reportes de su factibilidad (18). Se ha demostrado su potencial alternativa a la warfarina en el estudio RE-LY (19), realizado en 18113 pacientes ancianos, con FA no valvular y un score CHADS2 promedio de 2,1. Considerando que el tiempo promedio en que los pacientes permanecían en rango con warfarina era del 64 %, se demostró que los pacientes con 110 mg de dabigatrán presentaban una incidencia de ACV isquémico comparable a los del grupo ACO D, con menor incidencia de eventos hemorrágicos, mientras que con la dosis de 150 mg presentaban menos ACV isquémicos, pero mayor incidencia de sangrado, especialmente gastrointestinal. También se ha demostrado mayor incidencia de dispepsia (20). Otros inhibidores directos de la trombina El AZD-0837 es un fármaco semejante estructuralmente al ximelagatrán pero no se ha demostrado hepatotoxicidad. Su TABLA 1 Fosfolípidos ácidos Ca Va Protrombina (II) IIa Problemas con el uso de anticoagulantes orales dicumarínicos Lento comienzo y finalización de acción Rango terapéutica estrecha Poco tiempo real de pacientes en rango Requerimiento de controles hematológicos Pobre compliance y aceptación Variabilidad interindividual en efectos Interacciones farmacológicas Interacciones alimentarias Hemorragias (cerebrales y extracraneales) 10 | Editorial Sciens

farmacología cardiovascular 20 | Marzo de 2013 FIGURA 4 Ciclo de activación/desactivación de vitamina K, activación de proteínas de la coagulación y mecanismo de acción de los dicumarínicos Explicación en el texto. 1) Vitamina K; 2) Hidroquinona de vitamina K; 3) Epoxi vitamina K Oxireductasa de Vitamina K OH 2 R CO O 2 O OH Factor de Coagulación Carboxilado (Activo) O R OH 1 O O O Walfarina Glutamilcarboxilasa de Vitamina K O 3 O R O H 2 O Factor de Coagulación Decarboxilado (Inactivo) FIGURA 5 Mecanismo de acción del dabigatrán Explicación en el texto Lesión tisular Contacto Factor tisular - VIIa - FL - Ca++ XIa XIIa XI XII IXa IX X Xa Va - FL - Ca++ VIIIa - FL - Ca++ Plaquetas Factor XIII Proliferación celular Músculo liso Protrombina (II) Trombina (IIa) Fibrinógeno Fibrina efecto anticoagulante es dosis dependiente (21). Inhibidores del factor Xa La inhibición del factor Xa es un blanco interesante en fármacos anticoagulantes, pues constituye el punto convergente de las vías extrínseca e intrínseca de la coagulación (Figura 6). Como se ha mencionado respecto al carácter amplificador del sistema, cada molécula de factor Xa cataliza la conversión de más de 1.000 moléculas de trombina. Estos fármacos son antagonistas competitivos del factor X, capaces de unirse al mismo cuando está libre, cuando está unido a la protrombinasa junto al cofactor V y el unido a trombina. Al igual que los inhibidores de la trombina no requiere control hematológico y podrían tener mejor relación embolia/hemorragias que los antagonistas de la trombina. Editorial Sciens | 11

Biblioteca

Av. García del Río 2585 Piso 12 A - C.A.B.A
+54 11 2092 1646 | info@sciens.com.ar

Editorial Sciens, Todos los Derechos Reservados 2015