Views
4 years ago

21 - D Fadel, H Serra, L Zieher - Agosto 2003

  • Text
  • Aprendizaje
  • Neuronas
  • Conducta
  • Experiencia
  • Consumo
  • Activa
  • Incremento
  • Cambios
  • Luego
  • Expectativa
Adquisición y extinción activa. Bases moleculares en la neurotransmisión glutamatérgica.

Características

Características electrofisiológicas de la neurotransmisión dopaminérgica durante la adicción y sus consecuencias. Se postula que para aumentar la tasa de disparo (firing rate) de las neuronas dopaminérgicas que proyectan en el NAc, un evento gratificante debe (9, 16, 23): - ser reiterado. - generar "vivencias de gratificación" (reward) - incluir innovación (novelty) en las secuencias reiteradas. Por lo tanto, la presencia de un evento gratificante que reúna estas carácterísticas produce un incremento del disparo aislado de las neuronas dopaminérgicas. Pero, además, ocurre un incremento del número de neuronas respondedoras, cuyo disparo se torna repetido y más frecuente; fenómeno conocido como burst firing. De esta forma, se incrementa la liberación fásica de DA dentro del NAc y de la CPF. Para que se produzca el burst firing: - debe haber elementos novedosos o estímulos salientes, evitando una simple repetición del condicionamiento. - si hubo alguna exposición previa a la sustancia de abuso, debería seguirse de un período de deprivación, para recrear el patrón electrofisiológico de burst firing. Si la experiencia de reward se realiza en un continuo, sin ningún estigma diferente, la activación dopaminérgica desaparece como descarga tipo burst firing de disparo y solo persiste un aumento de la tasa de disparo o firing rate. Esto significa que al producirse un condicionamiento, posteriormente éste debería ser neutralizado para que se mantenga el patrón fásico de liberación dopaminérgica. Probablemente el condicionamiento es el mecanismo por el cual se genera la necesidad de un mayor consumo de sustancia de abuso ante el achatamiento de la respuesta. FIGURA 1 La tríada sináptica en el estriado ventral. Las neuronas más abundantes en el estriado ventral (núcleo accumbens o NAc) son las MSSN o neuronas medianas espinosas GABAérgicas que constituyen el output principal de dicha estructura. En sus espinas dendríticas hacen sinapsis las terminales glutamatérgicas que provienen de la corteza límbica y la amígdala, y las terminales dopaminérgicas provenientes del área tegmental ventral o ATV conformando la tríada. Dos tipos de liberación de dopamina se produce a este nivel, la tónica y la fásica. Tales liberaciones se producen bajo situaciones diferentes, están reguladas en forma distinta e influyen característicamente en el funcionamiento de la tríada y la MSSN toda. Modificado de Fadel D, Estrada Martínez L, Zieher L. Neurotransmisión dopaminérgica. En: Psiconeurofarmacología Clínica y sus bases neurocientíficas (3º Edición). Eds: Zieher L, Alvano S, Fadel D, Iannantuono R, Serra HA. Ed Ursino, Bs. As. Argentina. 2003; 23-48.

Otra posibilidad es la búsqueda de otras "prácticas" o "rituales" en el contexto del consumo, para lograr eventos no condicionados y mantener lo novedoso o incentivante como condición que sostenga el placer conseguido por ese medio. Durante el burst firing, se produce la liberación fásica de DA en el espacio sináptico. La misma es rápidamente recaptada por la propia neurona dopaminérgica antes de que pueda alcanzar a los autoceptores. Por el contrario, la liberación tónica de DA se produce por estímulos glutamatérgicos sostenidos, que provocan una liberación de DA en pequeñas cantidades; difunden por el espacio extracelular y activan a los autoceptores D 2 , limitando la liberacion fásica. En el NAc, estimulan a los heteroceptores D 2 localizados en las terminales glutamatérgicas, los que inhiben la liberación de Glu. Una experiencia gratificante no esperada o sorpresiva, provoca una descarga de tipo burst firing en las neuronas dopaminérgicas, aumentando así la tasa de disparo (firing rate) de cada neurona y también el acoplamiento de mayor número de neuronas que descargan (burst), todo lo cual implica la participación de la liberación fásica. Schultz y cols. (20, 21), han realizado experiencias con ratas no anestesiadas, que luego fueron replicadas en humanos a través de estudios con tomografía por emisión de positrones (PET), llegando a la conclusión que las neuronas dopaminérgicas pueden "detectar un error" luego de haber realizado un aprendizaje en la detección de la señal. Esta capacidad de aprendizaje para responder o no responder por parte de las neuronas dopaminérgicas, se debe a las aferencias que recibe desde las proyecciones glutamatérgicas subcorticales límbicas (como el hipocampo, la amigdala y el hipotálamo) y también desde las cortezas límbicas (CPF, corteza órbitofrontal o COF y corteza cingulada anterior o CCA) (3, 19). Que le proveen la decodificación contextual y temporal del entorno y sus distintos estímulos, así como el compromiso afectivo inducido desde y hacia el sujeto por el entorno. A su vez, el ductus estriatal, que conecta el estriado vental (afectivo) con el estriado dorsal (motor), promoverá la ejecución de la experiencia, permitiendo la conjunción de toda la carga emocional, compulsiva y motora. En el NAc la DA no se incrementa solamente cuando hay satisfacción, sino también cuando hay "predicción del reward". Las neuronas dopaminérgicas pueden detectar una gratificación y aprenden a predecir futuras experiencias de gratificación por la memoria y el condicionamiento generado en el momento en el que se transitó el consumo. Pueden así utilizar la experiencia vivida para seleccionar, preparar y ejecutar conductas dirigidas a concretar metas relacionadas con la producción de placer. Aprendizaje asociativo. Condicionamiento Los estudios electrofisiológicos (23) realizados en monos, denotan la participación de las neuronas dopaminérgicas en el procesamiento de la señalización relacionada con las gratificaciones naturales y detectan mayor liberación de DA cuando se produce el aprendizaje asociativo entre distintos estímulos codificados por contigüidad temporal (Figura 2). Hay disparo neuronal dopaminérgico cuando se ha concretado el reward (ocurrencia de gratificación) y la neurona está inactiva cuando se produce la omisión de una gratificación esperada. Como se verá luego, la caída de la disponibilidad de DA ante la expectativa no cumplida, se acompaña de un incremento del tono glutamatérgico sobre la neurona MSSN GABAérgica del NAc (6). Si bien se ha afirmado que las neuronas mesolímbicas dopaminérgicas responden a un estímulo natural, como la alimentación, la hidratación o el sexo, dicha activación depende de la predictibilidad de la presentación de la gratificación (reward). - Una gratificación (reward) no esperada (la sorpresa), genera un aumento del disparo neuronal. - Una gratificación (reward) repetida y aprendida (habituación por condicionamiento), genera una declinación del disparo neuronal. - Una gratificación (reward) esperada con expectativa y omitida, puede declinar la respuesta dopaminérgica. En la figura 2, puede apreciarse la invariabilidad fásica en los niveles de DA cuando el animal está expuesto a estímulos no condicionados y como, luego del condicionamiento, se evidencia un aumento en la liberación de DA. El proceso de condicionamiento requiere un aprendizaje, pudiéndose apreciar que el mismo ocurre tanto en las experiencias naturales como en las que transcurren bajo el contexto de inducción con sustancias de abuso. En ambos casos, en el inicio de tal experiencia, se dispone de un aumento de la disponibilidad de DA cuando hay aprendizaje asociativo, novedad o sorpresa. También estas experiencias se acompañan de la generación de memorias que constituirán los "hábitos". Cuando la DA activa al receptor D 1 se generan fenómenos de estimulación celular, con aumento de c-fos en la vía directa del estriado ventral (3). Cuando se produce el aprendizaje asociativo en el contexto del consumo de psicoestimulantes, se produciría el fenómeno de sensibilización del circuito, con hiperespuesta a la DA liberada. La anfetamina promueve un incremento de la liberación y una inhibición de la recaptación de DA, mientras que la cocaína inhibe la recaptación del neurotransmisor; acción que ejerce sobre el transportador de DA (DAT). Cuando se constituye un hábito o patrón aprendido ante un reward natural, se desencadena la necesidad de re-experimentarlo como ocurre con la alimentación, el sexo o la gimnasia (reforzamiento). El aprendizaje que ocurre mientras se consume cocaína en forma alternante, aumenta la disponibilidad de DA en la biofase de la tríada sináptica unas 35 veces más con relación a su liberación natural y se produce un aprendizaje anormal, que distorsiona el patrón de disparo. Con

Biblioteca

Av. García del Río 2585 Piso 12 A - C.A.B.A
+54 11 2092 1646 | info@sciens.com.ar

Editorial Sciens, Todos los Derechos Reservados 2015