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21 - E Zaidel y col. - Mayo de 2013

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Aspectos farmacológicos de los nuevos antiagregantes plaquetarios

farmacología cardiovascular 21 | Mayo de 2013 Este nuevo inhibidor de la GP IIb-IIIa ya fue evaluado en estudios en fase 0. Otra forma potencial de evitar el cambio conformacional sería bloquear la forma activada de la GP IIbIIIa. Actualmente, existirían anticuerpos humanos de cadena simple que producirían este tipo de inhibición. Estos anticuerpos no producirían cambios conformacionales y serían de baja inmunogenicidad. Otras pequeñas moléculas como la LFA-1 y Mac-1 producirían inhibición en forma alostérica de las integrinas, manteniendo a la GP IIbIIIa en una conformación replegada de baja afinidad. Existe también una nueva molécula denominada EP224283 la cual presenta dos funciones, anticoagulante y antiagregante plaquetario por inhibición de la GP IIbIIIa: se trata de la fusión de dos drogas, el idraparinux, un inhibidor del factor Xa, y el tirofiban. Según lo publicado por Heiler y cols(7), esta nueva droga sería más potente y causaría menos sangrado en dosis en baja a moderadas, comparado con los mismos fármacos administrados en forma separada. Otra de las ventajas de este compuesto es que puede ser instantáneamente neutralizado por un antídoto específico denominado Avidin. Podríamos entonces clasificar a los inhibidores en dos grupos, los ya aprobados (de “primera generación”), y las nuevas moléculas con distinta estrategia de inhibición, que aún no fueron evaluados en estudios clínicos en humanos (de “segunda generación”). Antagonistas del receptor de trombina (Antagonistas PAR) Fundamento del antagonismo del receptor de trombina Debido a que los antiagregantes actuales no inhiben la vía de activación por trombina unida a receptores activados por proteasas (PAR), la inhibición de dichos receptores presentó un enfoque racional para el desarrollo de nuevos agentes antiplaquetarios dirigidos a las dichos receptores, que podrían proporcionar la inhibición plaquetaria más integral y beneficios clínicos adicionales, con menor riesgo de hemorragia debido a que no participan en la hemostasia ante situaciones fisiológicas. Por todo esto se comenzó a estudiar la vía de la trombina, los receptores PAR y sus antagonistas. Las respuestas de las plaquetas a la trombina son principalmente mediadas a través de receptores activados por proteasas acoplados a proteína G que median respuestas celulares tanto a la trombina como a proteasas relacionadas. La activación plaquetaria por trombina está mediada a través de dos de estos receptores principalmente PAR-1 y PAR-4. PAR-1 es el principal receptor de plaquetas en el ser humano, exhibiendo 10-100 veces mayor afinidad por la trombina en comparación con PAR-4. Los antagonistas PAR son un grupo de fármacos que actúan compitiendo con la trombina sobre el receptor plaquetario, se evaluaron en ensayos clínicos para la prevención de la trombosis arterial dos nuevos fármacos: vorapaxar (14, 15) (SCH530348, Merck) fue evaluado en dos estudios fases 3 y Atopaxar (18, 19) (E5555, Eisai) actualmente está siendo evaluado en estudios de fase 2. Vorapaxar Es un compuesto tricíclico sintético 3-fenilpiridina, que produce un antagonismo competitivo de receptor PAR- 1, bloqueando el efecto de la trombina sobre las plaquetas, sin interferir con la escisión de fibrinógeno. Por lo tanto, no afecta a la cascada de la coagulación o tiempo de sangrado. El efecto es dosis dependiente, y utilizando las dosis más elevadas el efecto antiplaquetario puede persistir hasta 4 semanas, por lo que sería una limitante administrarlo sin conocer el grado de obstrucción coronaria y la necesidad de angioplastía o cirugía de revascularización miocárdica. El vorapaxar se absorbe por vía oral de manera rápida, con una alta biodisponibilidad (> 90 %), se metaboliza extensamente y sufre oxidación por el CYP3A4, con las consiguientes interacciones potenciales. Se disocia del receptor lentamente, lo que puede contribuir al efecto prolongado con una larga vida media (159 a 311 hs) y se elimina por vía biliar y sólo 5 % por vía renal. El estudio TRA-CER (16) evaluó la seguridad y eficacia de vorapaxar en pacientes con SCA. No hubo beneficio clínico (no disminuyó infartos o muertes), mientras que sí hubo un aumento en el riesgo de hemorragias graves, incluyendo hemorragia intracraneal, especialmente en pacientes con ictus previo que provocó la suspensión del estudio. Un estudio para prevención secundaria, TRA-2P-TIMI 50 (17), ha sido descontinuado en pacientes con accidente cerebrovascular y los que experimentaron accidente cerebrovascular isquémico durante la prueba debido a los resultados del TRA- CER. Así, el estudio continuó sólo con los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio o enfermedad arterial periférica sintomática, y si bien redujo un 13 % el punto final combinado primario, aumentó significativamente el riesgo de sangrados. Atopaxar Se trata de otro antagonista del receptor de trombina, pero aparentemente tendría otros efectos como la inhibición del CD40 ligando y de la interleuquina 6. Se administra por vía oral, vida media 23 hs, metabolismo por el CYP3A4 y eliminación biliar. La seguridad y eficacia de Atopaxar se ha evaluado en dos estudios de fase 2: LANCELOT y CAD (18, 19), con más de 200 pacientes cada uno, donde se evidenció una reducción de eventos en paciente con enfermedad coronaria estable, y una tendencia a la disminución de los mismos en pacientes con síndromes coronarios agudos, sin aumento del riesgo de sangrado. Se observaron como efectos adversos una prolongación del intervalo QT dosis-dependiente, y elevación dosis dependiente de las transaminasas. Las guías americanas y europeas de 2012 y 2013 aún no recomiendan el uso de los inhibidores de trombina. Editorial Sciens | 11

Nuevas tienopiridinas: Prasugrel Mecanismo de acción Es una prodroga del grupo de las tienopiridinas de tercera generación que actúa como inhibidor selectivo e irreversible del receptor P2Y12 (20, 21). Si bien su mecanismo de acción antiplaquetario no difiere del clopidogrel (bloqueo del receptor de ADP P2Y12 acoplado a proteína Gi, con la consiguiente degranulación plaquetaria), la latencia de acción del último, y complejo metabolismo, generaron el desarrollo de nuevas moléculas como el prasugrel. Farmacocinética Se administra por vía oral con buena absorción intestinal. El primer paso en la generación del metabolito activo es la formación de tiolactona (R-95913), a través de hidrólisis por esterasas intestinales y hepáticas, y luego oxidación microsomal para la formación de R-138727. Éste metabolito activo se detecta en el plasma humano dentro de 15 min de la administración vía oral y alcanza la concentración plasmática máxima aproximadamente en 30 min, alcanzando en sólo 60 minutos un 50 % de inhibición de la agregación plaquetaria si se utiliza dosis de carga (60 mg). La excreción renal es la principal vía de eliminación (aproximadamente 60 %). La recuperación de la función plaquetaria tras la suspensión del fármaco se demora 5 a 9 días. Evidencia clínica El ensayo TRITON (Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by optimizing platelet inhibition with prasugrel)- TIMI 38 (22), que evaluó la eficacia clínica y la seguridad de prasugrel en comparación con clopidogrel en 13.608 pacientes con síndromes coronarios agudos de moderado o alto riesgo que requerían angioplastia. Se evidenció una significativa reducción del punto final primario combinado (muerte cardiovascular, ictus, o infarto de miocardio), además de una disminución significativa de la tasa de trombosis del stent durante un periodo de seguimiento de 15 meses. Estos beneficios se produjeron a costas de un aumento del riesgo de hemorragias mayores según los criterios del grupo TIMI, no relacionadas con bypass coronario. Del punto final primario, analizándolo por separado, se vio una notable disminución de infartos no fatales, sin observarse diferencias en la mortalidad o en el porcentaje de ictus, y se comprobó desde el tercer día y se mantuvo durante todo el periodo de seguimiento. Es importante destacar que existen determinados subgrupos de pacientes que parecen obtener un mayor beneficio con prasugrel, como fue el caso de los pacientes con diabetes y los pacientes con infarto con elevación del ST, en los que no se observó aumento del riesgo hemorrágico. Por el contrario, pacientes con mayor riesgo de sangrado, como edad avanzada (> 75 años), peso < 60 kg o antecedentes de ictus o accidente isquémico cerebral transitorio, no tuvieron beneficio, por lo que actualmente dichos subgrupos presentan contraindicación para este. Se evaluó en otro ensayo en fase 3 el uso del prasugrel en pacientes no sometidos a angioplastia, en el estudio TRILOGY ACS (23), confirmando el mayor riesgo de sangrado sin demostrar beneficios clínicos al compararlo con clopidogrel. Antagonistas del receptor de ADP no tienopiridínicos Ticagrelor Mecanismo de acción A diferencia de las tienopiridinas, ticagrelos es una ciclopentiltriazolopirimidina, antagonista del receptor de ADP plaquetario pero en forma reversible (24). Posee un metabolito activo con igual efecto. El inicio de la inhibición de la activación plaquetaria (IAP), dado que no requiere metabolismo hepático, es más precoz que con el clopidogrel, alcanzando un efecto máximo a las 2 hs. Farmacocinética Se absorbe por vía oral con una biodisponibilidad del 36 %, no se modifica con alimentos. Posee alta unión a proteínas y un alto volumen de distribución (88L/Kg). A diferencia de las tienopiridinas, no requiere primer paso hepático. Se metaboliza a través del CYP3A4 y posee un metabolito activo de similar efecto antiplaquetario. La excreción se da principalmente por vía biliar y un bajo porcentaje por vía renal. La vida media es de 7 horas. En los estudios clínicos se evidenció que no requiere ajuste de dosis en pacientes añosos o con disfunción renal. Interacciones Si bien en el estudio clínico más grande no se evidenciaron interacciones significativas, los inhibidores o inductores del CYP3A4 podrían modificar el efecto (el ketoconazol en estudios en fase 0 provocó un aumento importante en las concentraciones de ticagrelor). Este fármaco provocó un aumento de las concentraciones de estatinas. Por un potencial efecto sobre la glicoproteína P, se recomienda monitorear la digoxinemia si se requiere utilizar ambos fármacos. Estudios clínicos La evidencia clínica de la eficacia de ticagrelor proviene del estudio PLATO (25), un ensayo aleatorio doble ciego comparando ticagrelor (N = 9333) con clopidogrel (n = 9.291), en pacientes con síndromes coronarios agudos con y sin elevación del ST. Debido a un mayor riesgo de hemorragia, el estudio excluyó a los pacientes con hemorragia intracraneal previa, una hemorragia gastrointestinal en los últimos 6 meses, u otros factores que predisponen a hemorragia. El punto final primario combinado de muerte cardiovascular, infarto no fatal o accidente cerebrovascular fue del 9,8 % en 12 | Editorial Sciens

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