Actualización de los mecanismos de acción del litio, y targets
comunes con otros antirrecurrenciales (Primera Parte).
También, se ha
También, se ha descripto otro segundo mensajero, el fosfatidil inositol trifosfato (PIP 3 ),que parece formarse a partir del PIP 2 por acción de una quinasa (PI 3 K). Acción del litio (Li + ) El Li + ejercería su acción afectando el ciclo de los fosfoinosítidos. Los segundos mensajeros DAG e IP 3 originados por la FLC estarían involucrados. Los efectos agudos del Li + están mediados a través de la inhibición en forma no competitiva de enzimas específicas: la IMPasa y de la IP 1 Pasa (Figura 3). Otro mecanismo que posee el Li + en la vía de los fosfoinosítidos sería su acción sobre los sitios de unión al Mg 2+ con la proteína G (el correcto funcionamiento de la proteína G está relacionado con la presencia de Mg 2+ ) (10, 14, 24, 25). De esta manera se vería comprometido el reciclado del inositol. El SNC no puede reponer el inositol captándolo del sistema periférico, por la BHE. Por lo tanto, las respuestas celulares están interferidas. Habría un impedimento en la regeneración del IP 3 . La hipótesis que se llamó "teoría de la depleción del inositol" (Berridge y col., 1982-1989) dió gran importancia a los efectos agudos del Li + sobre el metabolismo del inositol en el SNC (1). Hemos señalado que la inhibición que el Li + ejerce sobre esa familia enzimática es de tipo no competitiva. Es por ésto que se ha postulado que en los circuitos con elevado recambio de fosfoinosítidos la acción del Li + sería mayor. Sin embargo, se han hecho experimentos con variadas metodologías en cortes de cerebro de rata tratados con Li + en forma aguda y en forma crónica, para demostrar cómo la inhibición de la IMPasa subyace a alguno de los efectos del Li + . Los resultados han sido variables. Parecería que los más consistentes son estudios por espectroscopía y resonancia magnética que evidencian que la disminución de inositol sí ocurre, pero cuando aún el cuadro clínico del paciente no se ha modificado en lo más mínimo (15). Como el efecto terapeútico del Li + se ve con el uso prolongado de la droga y persiste luego de la interrupción de su administración, el modelo explicativo de la depleción de inositol no alcanzó para dar cuenta de los efectos clínicos del Li + . Por lo tanto se pensó que el efecto agudo de la depleción de inositol lo que haría sería iniciar una cascada de eventos postsinápticos a largo plazo, fundamentalmente con cambios en la cascada de señalización de la PKC (segundos mensajeros, factores de transcripción y cambios en la regulación de la expresión de genes en el SNC). Probablemente estos hechos sí podrían estar subyaciendo a los efectos estabilizadores del humor del Li + (10, 14, 15). Vía de la PKC (Figura 4) La PKC tiene una distribución heterogénea en el SNC, es una familia de subespecies que llevan a cabo relevantes funciones en la regulación de la liberación de neurotransmisores (NT), excitabilidad neuronal, cambios en la regulación de la expresión génica, cambios en la neuroplasticidad y en eventos de aprendizaje y memoria. La familia de PKC y sus isoenzimas pueden ser clasificadas según sus cofactores: 1) dependientes de Ca 2+ que son las "convencionales": PKC (∝, βI, βII y γ) Y 2) independientes de Ca 2+ que son las "nuevas": PKC (δ, ε, η, ζ). Las primeras evidencias experimentales sugieren que el tratamiento crónico con Li + produce modificaciones funcionales de la proteína Gq; inhibición de las isoenzimas PKC (∝ y ε) en corteza frontal e hipocampo, y disminución de la liberación de catecolaminas. En el trabajo de Manji y Chen ("PKC, MAPK and the bcl-2 familiy of proteins as long-term targets for mood stabilizers"; 2002) se destaca la importancia de los últimos trabajos sobre fenómenos post-sinápticos. Se encontró que el uso prolongado del Li + lleva a una disminución de PKC asociada a la membrana, en hipocampo (CA1- subiculum). Las isoenzimas disminuídas son la PKC ∝ y ε (implicadas en la liberación de NT) y no observándose alteración en las isoenzimas β, γ, δ, ζ. También se describe la disminución del sustrato myristoilado rico en alanina de la proteína quinasa C (MARCKS), y la persistencia, luego de interrumpido el tratamiento crónico con Li + , de las disminuciones de la PKC y del MARCKS (10, 14, 15). De esta manera, los efectos observados con la administración crónica del Li + son complejos. En un primer momento el Li + produciría la activación de la PKC, pero luego las isoenzimas ∝ y ε de PKC disminuirían. También se observó que la administración prolongada de Li + ejerce un efecto sobre el principal sustrato de la PKC, que es el sustrato myristoilado rico en alanina de la proteína quinasa C (MARCKS), el cual se encontraría disminuído en el hipocampo. El MARCKS es una proteína con efectos en la transmisión sináptica y en los fenómenos de neuroplasticidad. El Ca 2+ intracelular y la PKC actuarían también en forma bifásica sobre los factores de transcripción (FT) y sobre los genes tempranos inmediatos (IEG), los cuales se verían afectados (incluyendo las familias fos y jun). También los genes de respuesta tardía se encontrarían con modificaciones en su regulación. La fijación del factor de transcripción AP1 al ADN se encontró incrementada luego del uso crónico del Li + . Los datos mencionados están validados por los estudios realizados con controles sin tratamiento versus administración a largo plazo de Li + . Para ello, se utilizaron modelos de cultivos de células neuronales animales y humanas. También se realizaron análisis postmortem en cerebros de animales y de humanos, se efectuaron estudios en células periféricas de animales y de humanos, y se reclutaron sujetos sanos, familiares de pacientes con trastornos del humor, y personas con desórdenes afectivos (10, 14, 15).
FIGURA 5 FIGURA 6 Vía de la GSK-3β Wnt Frizzled GSK-3β β catenina (-) + - + - + LEF (F. Estimulante Linfoideo) β catenina Dishevelled GSK-3β* (-) Núcleo AVP Expresión Linfocitos T * En condiciones normales está inhibida. β catenina Activación de genes tempranos inmediatos (IEG) Modificado de Ikonomov OC, Manji HK. Am J Psychiatry. 200; Vol. 3, N°1. PKC y la regulación de los factores de transcripción Los estudios con relación a la vía de la PKC se orientan fundamentalmente en la acción de la PKC que recae sobre la unión al ADN de los factores de transcripción de la familia AP 1 . AP 1 es una familia de complejos homo y heterodímeros compuestos por los productos de dos familias de factores de transcripción: Fos y Jun. Estos complejos a) responden a la actividad de la PKC, factores de crecimiento, citoquinas y otros agentes, incluyendo neurotransmisores, y b) se unen a un sitio específico en el ADN (TPA y TRE) en la zona regulatoria y activan el proceso de transcripción. De esta manera regulan la transcripción de genes que codifican receptores, factores de transcripción, neuropéptidos, neurotrofinas, enzimas que regulan la síntesis de neurotransmisores, proteínas del citoesqueleto, etc. Esta demostrado que el Li + aumenta la unión de AP 1 al ADN. Esto subyacería a los cambios de la neuroplasticidad en circuitos críticos (13, 15). Vía de señalización mediada por la familia de proteínas Wnt y la glucógeno sintasa quinasa-3β (GSK - 3β). Mecanismo de acción del litio (Figura 5) La familia proteica Wnt esta codificada por genes que se llaman homeóticos. El descubrimiento de esta familia proteica se realizó en invertebrados y se la llamó wingless; a su homóloga en los vertebrados se le dio el nombre Wnt. Ambas regulan el patrón de desarrollo y la formación de un individuo. Su papel se conserva en la escala evolutiva (8). Hay distintos subtipos de ligandos de la Wnt. Los más conocidos son Wnt 1 y Wnt 7A . El primero está asociado con dishevelled (DSH) y con GSK-3β. El segundo esta vinculado con la remodelación del citoesqueleto axonal y la redistribución de las sinapsinas, las cuales son proteínas presinápticas. La vía de señalización Wnt también se relaciona con la vía Notch. Los caminos intracelulares de ambas convergen sobre la proteína GSK-3β que es una serina-treonina-quinasa. A esta quinasa altamente conservada a nivel evolutivo, se la relaciona ante todo con la síntesis de glucógeno por ser reguladora de la actividad de la glucógeno sintasa. Además regula β-cateninas, Tau y c-Jun, entre otras proteínas. Los factores de crecimiento y la insulina actúan sobre la GSK-3β. A nivel fisiológico la GSK-3β solo en la etapa del desarrollo del individuo se encuentra activa. También puede encontrarse activa en células en reposo o arrestadas. La GSK-3α, otra isoenzima de la GSK, no parece ser influenciada por la vía Wnt (8). En el adulto, inferimos que el estado normal de la GSK-3β es el inactivo. Esta inhibición sería llevada a cabo por diversas vías de señalización que provocarían su fosforilación. En la vía Wnt actúan los ligandos extracelulares (Wnt en vertebrados y wingless en invertebrados), los cuales forman parte de una familia de glicoproteínas secretadas. Estas moléculas se unen a un receptor llamado Frizzled (que es tipo serpentina) ubicado en la membrana plasmática. Esta conexión activa a la proteína DSH, quien a su vez vía PKC inhibe a la GSK-3β fosforilándola. Los miembros de las familias Wnt, frizzled, dishevelled y GSK-3β están todos presentes en los cerebros de los vertebrados. Otros de los ligandos extracelulares que fosforilarían a la GSK-3β serían los que actúan por unión de factores de crecimiento a receptores de membrana del tipo tirosina-quinasa (Trk) y por la acción de la insulina que actúa por la vía del fosfatidil inositol-3-quinasa (PI-3-K). Ambos ligandos estimulan a otra proteína quinasa B (PKB) y por su intermedio regulan a la GSK-3β logrando su estado normal o inactivo. Son muchos y complejos los procesos regulatorios vinculados con la señal de la proteína secretoria Wnt. Al activarse DSH, ésta también interviene en la vía de los fosfoinosítidos IP 3 y Ca 2+ ; y también interviene con Rho GTPasa. En estados patológicos se perdería el balance que logra la no activación de GSK-3β (16). La GSK-3β está relacionada con las β-cateninas. Cuando la GSK-3β está fosforilada, inhibida, las β-cateninas
