Actualización de los mecanismos de acción del litio, y targets
comunes con otros antirrecurrenciales (Primera Parte).
pueden estabilizarse en
pueden estabilizarse en el citoplasma; con lo cual pueden traslocarse al núcleo y regular la expresión génica (Figura 6). Se vinculan con el factor estimulante linfoideo (LEF) y con la expresión de linfocitos T (TCF). Las β-cateninas también pueden formar; junto con γ-cateninas, α-cateninas y caderinas; complejos de adhesión en los microfilamentos. Las β-cateninas también cumplen importantes funciones ligándose a la actina del citoesqueleto e interviniendo a su vez en fenómenos de adhesión a nivel de las membranas celulares. Sin embargo, parecería que la GSK-3β solo intervendría en los efectos de regulación de la expresión génica. La GSK-3β también interviene en la fosforilación de las proteínas Tau y proteínas asociadas a microtúbulos (MAP1B). La proteína Tau cumple una importante función para el ensamblado de los microtúbulos. El estado basal de la GSK-3β impide la fosforilación de Tau y MAP1B (7). En estados patológicos habría ausencia de señales de foforilación para la GSK-3β. Por lo tanto esta se activaría. Este estado produce fosforilación de β-cateninas, de Tau y de MAP1B. La fosforilación de las β-cateninas las desestabiliza, sufren un fenómeno de barrido por ubiquitinización. Posteriormente las β-cateninas se degradan a través del proteosoma 26S (dependiente de la actividad de ATP) . La ubiquitina es un grupo de proteínas que cumple con la remoción citoplasmática de las proteínas dañadas. Ante un estímulo estresante la familia de proteínas del shock térmico se activa. La ubiquitina pertenece a esta familia llamada HSP70. La hiperfosforilación de Tau intervendría en la formación de los ovillos de neurofilamentos (NFT), compuestos por los llamados filamentos helicoidales apareados (PHF), que reaccionan a la MAP o a la Tau hiperfosforiladas. La proteína Tau asociada a PHF (PHF Tau) por acción de la GSK-3β se sabe que se fosforila en, por lo menos, veinticinco lugares distintos (7). También se vincula a GSK-3β con los factores de transcripción JUN y CREB (proteína de unión al elemento de respuesta al adenosín monofosfato cíclico -AMPc-). La GSK-3β en estado basal (inactiva) aumenta la unión de JUN al ADN, aumentando la actividad de AP1; y la actividad de CREB, por el contrario, disminuye. Si la GSK-3β está activada disminuye la actividad de AP1 e incrementa la actividad de CREB. Hay resultados experimentales que podrían plantear la posibilidad de que el Li + al inhibir la GSK-3β actuaría provocando cambios en la arquitectura neuronal del cerebro (13, 14). Se vio que el tratamiento con Li + disminuye la fosforilación de Tau y de MAP1B. Ambas proteínas se encuentran en abundante cantidad en los axones y se requieren para un buen ensamblaje de los microtúbulos (7). Estos datos están asociados con el hecho de que el tratamiento con Li + estabiliza el crecimiento de los microtúbulos y la formación de ovillos, lo cual podría resultar por la vía de la inhibición de la GSK-3β, ya que es conocida la capacidad de la GSK-3β de ser una Tau-quinasa. Se ha comprobado que el tratamiento con Li + aumenta la unión de jun al ADN, incrementándose la actividad de AP 1 . La GSK-3β fosforila a jun inhibiendo su unión al ADN. El Li + inhibe a GSK-3β, por lo tanto inhibe su inhibición y aumenta la unión de jun al ADN promoviendo la actividad de AP 1 . La actividad de CREB se encontraría disminuída. Recordemos que el CREB es un factor de transcripción (FT) sobre el cual actúan los drogas antidepresivas (ATD). Con lo cual ésta es una de las posibles explicaciones de por qué el Li + podría aumentar los efectos de estas drogas. También otros factores de transcripción podrían verse regulados, como por ejemplo el factor estimulante linfoideo (LEF) y con la expresión de linfocitos T (TCF) por la traslocación de las β-cateninas al núcleo. Estas modificaciones en la regulación de la expresión génica podrían vincularse con la acción del Li + sobre GSK-3β, en el sentido de la inhibición (restauración del nivel basal). GSK-3β y neuroprotección Se postula a esta enzima como un factor pro-apoptótico. La desregulación de la GSK-3β, en el sentido de la pérdida de su nivel basal, estaría vinculada con la enfermedad de Alzheimer. El Li + favorecería la no hiperfosforilación de cuyos resultados evidencian a la GSK-3β como a una enzima facilitadora de fenómenos apoptóticos. De ahí que la inhibición provocada por el Li + sobre GSK-3β proveería un efecto neuroprotector (9, 11, 13). Vinculación entre los fosfoinosítidos, la GSK-3β y el mecanismo de acción del Li + Describiremos las interacciones entre la vía de los fosfoinosítidos y la GSK-3β ya que el Li + actúa en ambos caminos de señalización (16). El Li + inhibe dos enzimas claves del ciclo de los fosfoinosítidos: la IMPasa y la IPPasa. De esta manera produce una alteración en la síntesis y reciclado del inositol (disminución de las concentraciones celulares del inositol y del segundo mensajero IP 3 ). Sin emabrgo, la síntesis del inositol, también se podría relacionar con: a) la disponibilidad celular de la glucosa 6-P, cuya existencia estaría regulada por la glucógeno sintasa. La glucógeno sintasa es una enzima cuya actividad está regulada por la enzima GSK-3β, que como sabemos es inhibida por el Li + . La GSK-3β inhibida favorecería la activación de la glucógeno sintasa y por lo tanto se sintetizaría más glucógeno; b) la ingesta alimentaria incorpora un gramo de inositol por día, el cual no puede llegar al
SNC dado que la BHE impide su paso. Tal vez por ésto sea que el Li + afecta más profundamente a los sitios donde el inositol del medio le resulta imposible llegar. Finalmente, por el hecho de ser un inhibidor no competitivo de las enzimas mencionadas, es que el grado de inhibición que ejerce el Li + será más pronunciado en los sistemas con elevada tasa de recambio de fosfoinosítidos. Esto podría explicar por qué hay manifestaciones en el tratamiento con Li + que sólo se evidencian en pacientes con trastornos afectivos. Conclusiones En definitiva, hemos encontrado que las drogas ARC convergen en su accionar (a pesar de sus diferentes estructuras químicas y de sus disímiles mecanismos de acción iniciales) sobre mecanismos regulatorios de la expresión génica con poderosos efectos en la neuroplasticidad y en el neurotrofismo en determinados circuitos críticos de la corteza prefrontal y el hipocampo. De esta manera, pensamos que, en función de los avances que se van produciendo en el campo de la ciencia, podemos orientar la comprensión de la fisiopatología de los trastornos del humor sustentada en la existencia de disbalances en la regulación de la expresión génica en circuitos críticos del SNC. La constatación de los targets moleculares que comparten los fármacos ARC, tal vez permita la construcción de un modelo experimental que posibilite una mayor comprensión de los diferentes mecanismos intervinientes en el trastorno bipolar, como así también el diseño de nuevos ARC. Referencias Bibliográficas 1.Berridge M J, Downes C P, Hanley M R. Neural and developmental actions of lithium: a unifying hypothesis. Cell 1989; 59(3): 411-419. 2.Cade J: Lithium salts in the treatment of psychotic excitement. Med J Aust 1949; 2: 349-352. 3.De Robertis: Fundamentos de biología celular y molecular 1998; Cap. 11: 22-23. 4.Duman R S: Synaptic plasticity and mood disorders. 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