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23 - L Rilla Manta y col - Diciembre 2003

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Actualización de los mecanismos de acción del litio, y targets comunes con otros antirrecurrenciales (Segunda Parte)

FIGURA 1 Dos vías de

FIGURA 1 Dos vías de supervivencia neuronal FIGURA 2 Efectos neuroprotectores y neurotróficos R TrK: A/B/C Li + GSK-3β (-) (+) PI3K ERK-MAPK AVP AKT Bcl-2 CREB (+) ] Corteza Prefrontal (CPF) Hipocampo (giro dentado) Litio - + + + - Bcl-2 GSK-3β N-acetil aspartato Sustancia gris Supervivencia celular Modificado de Manji HK, et al. Mol Psychiatry 2000; 5 (6): 578-593. Modificado de Manji HK, Lenox RH. J Clin Psychiatry 2000; 61 (suppl 13): 42-57. a la caspasa uno, enzima que promueve el clivaje de proteínas, como equivalente a la Ced-3; y a la Bcl-2 derivada del protooncogen bcl-2 teniendo homología con Ced-9. La correspondencia con Ced-4 todavía no se encontró. También se ha descripto la proteína Myc, derivada del protooncogen myc que, según las circunstancias, promueve proliferación o muerte celular (3). La proteína P53 desencadena la apoptosis para controlar la existencia de células con daño en el ADN. La P53 es producida por el gen supresor de tumores p.53 (3, 13). En la familia de proteínas Bcl-2 están incluidos componentes antiapoptóticos (Bcl-2 y Bcl-x) y proapoptóticos (BAD y Bax). Las proteínas Bcl-2 son proteínas del grupo de las ciclinas reguladoras del ciclo celular. Son muchos los mecanismos por los cuales Bcl-2 disminuye la apoptosis (21). Podemos citar el secuestro de proformas de caspasas; la disminución del Ca 2+ en el citosol por disminuir la liberación desde sus depósitos y por aumentar la recaptación mitocondrial; la disminución de la neurotoxicidad por especies reactivas del oxígeno (Ros) por decrecer la liberación del citocromo C y la no activación de las caspasas. Se han realizado estudios que ubicaron al Li + actuando sobre la bcl-2 (21). Wang y Young fueron los primeros autores en reportar que el Li + aumentaba el nivel de 2' 3' nucleótido cíclico 3' fosfodiesterasa ARNm en las células de glioma C6. El Li + tiene la potencialidad de efectuar cambios en la regulación de la expresión génica en el SNC con el uso prolongado del catión. En una determinada célula, en cualquier momento, diez mil a quince mil genes, podrían ser expresados. En los últimos años se han desarrollado estudios farmacogenéticos para identificar la expresión de múltiples genes (por ejemplo en tejido normal versus tejido patológico o en tejido control versus tejido expuesto crónicamente al Li + u otro fármaco). Los investigadores pueden obviar los mecanismos iniciales de la acción de fármacos y utilizar diferentes métodos que intentan ubicar cambios en la regulación de la expresión génica, focalizando así targets de la acción crónica de la droga utilizada e identificando genes candidatos. Un método muy utilizado es la reacción en cadena de polimerasas de ARNm con transcripción reversa y exhibición diferencial (RT - PCR - DD) (reverse transcription polymerase chain reaction mRNA differential display). De esta manera se encontró que el Li + aumenta los niveles de 2', 3' - nucleótido cíclico 3' - fosfodiesterasa ARNm en las células C6 del glioma (10, 12). En animales intactos se realizaron estudios con la técnica RT - PCR - DD para detectar targets ante el uso crónico de Li + y ácido valproico (AVP). Se encontró un significativo y marcado aumento de los transcriptos que codifican factores de transcripción (FT), la subunidad β de la proteína 2 de intensificación de unión al poliomavirus (PEBP2β: β-subunit of the polyomavirus enhancer - binding protein 2). La capacidad del complejo PEBP2αβ de unirse al ADN también se encontró aumentada en la corteza frontal de la rata. La Bcl-2 es regulada por la PEBP2β. Esto llevó a investigar los niveles de Bcl-2 en corteza frontal de las ratas que habían sido expuestas al tratamiento crónico con Li + . Se encontró el doble de Bcl-2 comparándolo con animales no expuestos al Li + y también un importante aumento de células Bcl-2 inmunoreactivas en los estratos II y III de corteza frontal. El hallazgo evidenció en corteza frontal aumento del número de células reactivas y aumento de su reactividad (con marcadores para Bcl-2). También aumentó el Bcl-2 en hipocampo (giro dentado y estriatum). En estudios realizados con Bromodeoxiuridina - BrdU (marcador de la división neuronal), se observó que el Li + podría ser responsable del aumento de fenómenos de regeneración en axones (10, 12, 13, 14). Los estudios con BrdU fueron realizados por Chen y Manji en 1999 (10). Ellos partieron de los estudios de

Eriksson y col. quienes demostraron que en el giro dentado (un área en donde el Li + incrementa considerablemente los niveles de Bcl-2) se podían producir nuevas neuronas en humanos adultos. Usaron BrdU en hipocampo (giro dentado) del cerebro de ratón adulto y evidenciaron que el Li + aumentaba llamativamente el número de neuronas que captaban BrdU. Chen y col. estudiaron los efectos importantes de Bcl-2 en la regeneración de los axones (10, 13, 14). A estos hallazgos se los relacionó con los efectos neuroprotectores del Li + contra distintas agresiones in vitro (glutamato, activación del receptor NMDA, deprivación del NGF, ouabaína, β-amiloide, calcio y 1- metil-4-fenilpiridinio -MPP + -) e in vivo (irradiaciones, isquemia, ácido kaínico y lesiones en los sistemas colinérgicos) (10, 12, 13, 14). También en estudios experimentales encontraron que el Li + disminuye la proteína proapoptótica P53 (10, 13). En estudios de resonancia magnética y espectroscopía se encontró que la administración crónica del Li + aumenta en el cerebro los niveles de captación de N-acetil aspartato (un marcador de viabilidad neuronal) (10, 13, 14) (Figura 2). Se han evidenciado los targets del Li + relacionados con la vía ERK-MAPK y la Bcl-2, y se los han interpretado en conexión con los efectos neurotróficos. Los autores parecen coincidir en el hecho que el Li + , como así también el ácido valproico (AVP), producen una up regulation de Bcl-2. Se piensa que el AVP también activa el camino de la MAPK (se ha observado un efecto de ensanchamiento de la neurita y aumento de la longitud que describiremos mas adelante) (10, 12, 14). Trastorno bipolar - Neurotrofismo Cada vez aparecen más estudios que demuestran alteraciones morfológicas y estructurales en el cerebro de pacientes con trastornos uni o bipolares (4). Se describe disminución del volumen en determinadas regiones, con disminución del número y tamaño de las células neuronales y de la glía. Por neuroimágenes se observa agrandamiento del tercer ventrículo y ventrículos laterales, disminución de sustncia gris en corteza orbital, corteza prefrontal medial, estriado ventral y corteza mesotemporal (10). También corroboraron estos datos los estudios postmorten realizados (10, 13, 14). Se realizaron estudios en familiares de pacientes y se compararon estudios de pacientes tratados con Li + y/o AVP con estudios de pacientes no tratados. Los datos encontrados corroboraron las hipótesis planteadas (10). Actualmente, para evaluar los cambios neurotróficos relacionados con la administración prolongada del Li + , se están realizando estudios clínicos longitudinales. Se eligen pacientes con trastornos del humor que reciben Li + y se les realizan estudios de resonancia magnética con espectroscopía utilizando N-acetilaspartato (NAA). El NAA es un marcador de viabilidad y funcionalidad neuronal (10). Se ha demostrado que en desórdenes tales como enfermedad desmielinizante, esclerosis lateral amioatrófica, sindrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), etc., los niveles de NAA están descendidos correlativamente a las variaciones en la sintomatología (10). El tratamiento crónico con Li + aumenta el nivel de NAA. Se plantea la hipótesis de que este incremento FIGURA 3 Aumento del volumen de la sustancia gris Volumen de Sustancia Gris (dm 3 ) Litio (crónico) Basal Volumen de Sustancia Gris Normalizado. Litio (crónico) Basal p: 0084 0.70 0.72 0.74 0.76 0.78 0.80 0. 82 0.95 1.00 1.02 1.04 1.06 1.08 1.10 Modificado de Moore GJ, Bebchuk JM. Lancet 2000;356 (9237):1241-1242. Agradecimiento Dr. Sebastián Estenssoro

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