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25 - HA Serra, D Fadel - Abril 2004

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Farmacodinamia aplicada a los antipsicóticos de última generación

FIGURA 5 Reserva de

FIGURA 5 Reserva de receptores A) Superposición de una curva dosis-respuesta a un agonista dopaminérgico con la de desplazamiento hacia un ligando radiomarcado ([ 3 H] spiperona). A la izquierda se observa que el comportamiento de la dopamina (el agonista total endógeno) sobre el receptor D 2 , su CE 50 (potencia) es unas 180 mayor que su K i (afinidad); ello implica que con un 5% de receptores ocupados desarrolla el 50% de efecto (círculo). A la derecha se observa lo que pasa con el aripiprazol (agonista parcial), su CE 50 es de 2 a 3 veces menor que su K i , por lo que, para obtener el 50% de respuesta debe ocupar el 60% de los receptores (círculo). B) Curva obtenida a partir de los datos de las curvas anteriores. Nótese que la dopamina es un agonista total y que al unirse a pocos receptores puede desencadenar una respuesta importante (hipérbola sobre la línea de relación ideal), mientras que el aripiprazol como agonista parcial necesita ocupar todos los receptores para producir su respuesta máxima que, comparada con la de la dopamina, es menor (curva ubicada por debajo de la relación ideal). Los receptores que no participan en el efecto inmediato de la dopamina constituyen la reserva para ese agonista y son útiles como forma de discriminación entre señal (agonista) y ruido de fondo. El aripiprazol carece de reserva de receptores. A % de respuesta 100 100 75 75 50 CE 50 ~3nM K 1 ~550nM 50 25 25 0 0 10 -12 10 -9 10 -6 10 -3 (Dopamina) M 5% de receptor ocupados / 50% de respuesta desplazamiento por dopamina % de respuesta 100 75 100 75 50 K 1 ~2nM 50 CE 50 ~5nM 25 25 0 0 10 -12 10 -9 10 -6 10 -3 (Aripiprazol) M 58% de receptor ocupados / 50% de respuesta desplazamiento por aripiprazol B % de respuesta 100 50 0 Dopamina Aripiprazol (*) 0 0,5 1 Fracción de receptores ocupados (*) Relación ideal si el efecto es debido sólo a la ocupación de los receptores estimular una poca cantidad de receptores D 2 , constituyendo el resto de los disponibles (aunque no ocupados) una reserva de receptores (receptores de repuesto); el aripiprazol por ser un agonista parcial los usa todos para obtener un efecto que además es inframáximo por lo que carece de tal reserva. La reserva de receptores es única para cada droga, situación y sistema receptorial de valoración. La mayoría, si no todos, los agonistas endógenos la presentan, ello asegura una buena discriminación del mensaje portado por la sustancia en cuestión que viaja a concentraciones muy bajas del ruido de fondo producido por los billones de moléculas espúreas (adecuada relación señal/ruido) que puedan interactuar inespecíficamente con los receptores (22, 40). La taquifilaxia representa una forma de tolerancia aguda que se presenta tras la exposición repetida a una droga y que sólo se revierte suspendiendo su administración (22, 40). Este hecho indica que, de alguna manera, la droga agota la capacidad de respuesta y su retiro permite la reacomodación de la maquinaria celular para que vuelva a responder. La depleción de aminas neurotransmisoras que provoca la tiramina y otras drogas, como las anfetaminas, induce taquifilaxia y fue este el primer mecanismo comprendido. En lo sucesivo, el descubrimiento de que los receptores GPCRs, lejos de ser elementos estáticos de la superficie celular, son dinámicos, que sufren ciclos de exposicióninternalización, condujo al segundo y más general mecanismo de taquifilaxia, la subsensibilidad o down regulation. El proceso de down regulation consiste en la fosforilación seguida de internalización de receptores ante la exposición reiterada de agonistas (exceso de estímulo). En un primer momento tal fosforilación mediada por la proteín quinasa A (PKA) es dependiente del aumento del AMPc e impide la interacción de los GPCRs y las proteínas G; en un segundo tiempo, si el estímulo persiste, la fosforilación se incrementa por acción de la quinasa de los GPCRs y el receptor se internaliza puesto que interactúa con la arrestina y otras proteínas del citoesqueleto submembranar (Figura 6) (41). El fenómeno opuesto es la up regulation, tal proceso involucra la síntesis de nuevos receptores y su exposición por exocitosis (41). En el modelo clásico, la up regulation se pone de manifiesto tras someter crónicamente al sistema a los antagonistas lo que provoca una falta de estímulo; sin embargo, las ideas actuales consideran que este fenómeno es resorte de los agonistas inversos, ya que de alguna manera son capaces de inducir una respuesta celular (la up regulation) mientras que los antagonistas puros no, debido a que, por definición, carecen de eficacia (5, 22, 46). En suma, se dispone de varias técnicas para poner de manifiesto la interacción droga-receptor, la señalización y todos los mecanismos subyacentes de tales fenómenos. Si se entiende que la droga porta naturalmente una señal, los experimentos farmacológicos se valen de dicha señal para determinar ciertos parámetros que caracterizan las curvas dosis respuesta. A medida que se avanzó en los conocimientos físicoquímicos y biológicos, estas técnicas se han ido adaptando a fin de descifrar qué ocurre tras la exposición a las drogas. Los estudios de binding usan una radioseñal puesta exprofeso y los parámetros que caracterizan son similares a la adsorción de una molécula por una superficie. Otros estudios, como los de hibridación in situ y los de expresión y manipulación génica dan una idea de la distribución y función de los receptores. De la suma de todos ellos, puede obtenerse una idea acabada de los hechos tal como son y contribuir decisivamente al saber estructural, funcional y bioquímico de las células expuestas a un fármaco. Enfoque neurocientífico Desde las neurociencias las evidencias sostienen que los principales sistemas aminérgicos centrales sobre los que actúan los

antipsicóticos terapéutica y colateralmente son el dopaminérgico y el serotonérgico (9, 16, 26, 37, 38). Neurotransmisión dopaminérgica Las neuronas dopaminérgicas se extienden a lo largo del tronco encefálico hasta el hipotálamo (16). A los fines de esta reseña, las fibras largas originadas en la sustancia negra (SN) (zona A8 de Falk y Hillarp) y área tegmental ventral (ATV) (zonas A9 y A10) constituyen los dos sistemas más importantes de inervación telencefálica: el nigroestriado con destino al cuerpo estriado dorsal y el mesolímbico con destino a las cortezas prefrontal y límbica y al núcleo accumbens (estriado ventral) (9, 16, 34). Estas neuronas, positivas para tirosina hidroxilasa (enzima limitante de la síntesis de dopamina), exhiben terminales con abundantes varicosidades en forma de rosario, de tal modo que unos pocos somas inervan un gran volumen de masa encefálica. Las distintas varicosidades pueden ser clasificadas en sinápticas FIGURA 6 Mecanismos de desensibilización de los GPCRs inducidos por agonistas El efecto es progresivo y más drástico según la estimulación provocada. Si las concentraciones de agonistas son bajas, se produce una desensibilización funcional (A) puesto que el receptor no abandona la membrana aunque pierde capacidad de acople y afinidad por sus ligandos; esta desensibilización puede ser homóloga (inducida por el propio receptor) o heteróloga (inducida a partir del estímulo de otros receptores) pues es mediada por el incremento de AMPc (fosforilación mediada por la proteín quinasa A o PKA). Si las concentraciones de agonista son elevadas y persistentes, se produce una desensibilización estructural (B) puesto que el receptor se internaliza (down regulation) y desaparece de la membrana hasta su reexposición, hecho que depende ya de la tasa de síntesis y de los ciclos de exocitosis constitutiva; esta desensibilización es homóloga y está mediada por la quinasa de los GPCRs (GRK) estimulada por una proteína G. La GRK fosforila adicionalmente al receptor y este se internaliza tras la interacción con arrestina proteína del scaffold submembranar. Algunos autores aplican el concepto de down regulation a toda la desensibilización. A) Estimulación inicial (baja intensidad) Homóloga G α Fosforilación Falta de acople receptor -G < afinidad por el agonista - PKA B. Estimulación sostenida o de alta intensidad Nueva fosforilación Homóloga Arrestina Internalización Down regulation Vía AC AMPc G ? GRK Heteróloga y extrasinápticas (34). Las primeras, en general, son pequeñas y carentes de mitocondrias, se hallan en contacto con las espinas dendríticas características de las sinapsis glutamatérgicas sobre las que ejercen un papel regulatorio y son las encargadas de la liberación fásica de dopamina. Las segundas son más grandes, presentan mitocondrias, no establecen contactos sinápticos (extrasinápticas) y son las que promueven la liberación tónica de la amina (en forma de regadera, spillover). Una vez liberada, ya sea en forma fásica o tónica, la dopamina actúa sobre dos grupos de receptores dopaminérgicos y rápidamente es recaptada desde la hendidura sináptica por el DAT (transportador de dopamina). El papel fisiológico que la dopamina ejerce se refiere a la coordinación motora y conductual, la gratificación (reward) y el control de la secreción hipotalámica que, a su vez, influencia a la hipófisis (mediante la vía tuberoinfundibular) (16, 17). Los receptores dopaminérgicos, como se vio, son cinco y pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G (GPCRs) (16, 33). Se clasifican por analogía estructural, genética y funcional en los grupos: D 1 (D 1 y D 5 ) estimulantes de la adenilil ciclasa (vía Gs) y D 2 (D 2 , D 3 y D 4 ) inhibitorios de esa enzima (vía G i ) (Figura 1C). Se ha detectado que los receptores dopaminérgicos pueden presentar variabilidad en la distribución regional e intrasináptica. De modo general, los receptores D 2 y D 3 son autoceptores presinápticos, mientras que los D 1 , D 2 , D 3 y D4 son receptores postsinápticos; los tres primeros son de amplia expresión en el SNC, el D 4 predomina en la corteza límbica y el D 5 tiene una muy baja expresión (1, 24, 25, 28, 29, 35, 39, 42, 44, 45). Hasta la fecha no existen agonistas y antagonistas altamente selectivos de cada subtipo de receptor dopaminérgico, sólo se dispone de drogas que afectan al grupo D 1 y al grupo D 2 como tales (Tabla 4), siendo de máxima utilidad clínica los que afectan la actividad D 2 (16). Los bloqueantes dopaminérgicos, pueden actuar sobre los receptores D 2 alojados en las espinas dendríticas (antagonismo postsináptico) o sobre las varicosidades (antagonismo presináptico) (25, 33, 34). Existen varios métodos de estudio farmacológico para diferenciar los receptores dopaminérgicos presinápticos y postsinápticos (Tabla 5) (20, 30). Los receptores D 2 y D 3 , que se encuentran a nivel presináptico y postsináptico, no difieren mayormente en sus propiedades fisicoquímicas (afinidad y reconocimiento de agonistas y antagonistas, estructura tridimensional, acople) pero sí en cuanto al efecto farmacológico bajo estudio (Figura 7). Así, usando el modelo de liberación de neurotransmisor radioactivo se determina que los receptores presinápticos exhiben una potencia tres veces mayor (20). Según otros autores tal diferencia sería aún mayor (10 veces) (7). La explicación más plausible para esta diferencia de potencias es que existe una reserva de receptores a nivel presináptico. Meller y col. (30) usando el método de Furchgott para cuantificar reserva de receptores, determinaron que existía un 70% de autoceptores D 2 estriatales en reserva para agonistas como apomorfina, mientras que agonistas parciales, como preclamol, no la poseían. Neurotransmisión serotonérgica Las neuronas serotonérgicas tienen su soma en los núcleos del rafe, estructuras mediales de la formación reticular del tronco (27). Las fibras largas originadas en estos sectores inervan ampliamente el resto del sistema nervioso central ya que se proyectan hacia todo el telencéfalo (zonas B5 a B9) y en forma

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