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25 - LM Zieher - Abril 2004

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Aspectos neurobiológicos de la esquizofrenia

principios bien

principios bien establecidos de hibridización de ácidos nucleicos lo que permite analizar en las muestras, simultáneamente, la expresión de miles de genes simultáneamente. Se estudiaron con microarrays de ADNc transcriptomas en sujetos comparados mediante el análisis de más de 7.800 genes y las Tags de secuencias expresadas (ESTs). En los estudios de expresión génica fueron comparadas cada individuo esquizofrénico con un control diferente (según género, intervalo post-mortem, edad y pH cerebral). Se analizaron los datos y se definieron patrones específicos y complejos de expresión genética alterada asociados con la esquizofrenia. Fueron analizados 250 grupos de genes que codifican la expresión de proteínas específicas intervinientes en la ejecución y la regulación de funciones celulares específicas; sólo unos pocos grupos de genes mostraron diferencias consistentes entre los esquizofrénicos y los grupos de comparación (matched controls). El grupo que presentó mayores diferencias fue el relacionado con la función secretoria presináptica (grupo PSYN) cuyas proteínas participan en la "mecánica" de la liberación de neurotransmisores en el ciclo fusión-exocitosis. Las variaciones dentro del grupo para proteínas que intervienen en las secuencias de eventos dentro del grupo de los pacientes esquizofrénicos demuestran que la enfermedad tiene diferentes "rúbricas moleculares". Sin embargo, los factores de susceptibilidad genética y las adaptaciones fisiológicas consecuentes (por ejemplo, la expresión de RGS4: regulador de la señalización por proteínas G) llevan a la perturbación de la misma función: la señalización entre neuronas. Se encuentran dos grupos definidos de alteraciones en la expresión génica en pacientes esquizofrénicos: • proteínas sinápticas • RGS4. Las proteínas del ciclo fusión-exocitosis (cascada PSYN) que se alteran más significativamente son: • NSF (n-ethyl maleimide sensitive factor) • Sinapsina 2 De los genes más alterados que participan en la neurotransmisión gabaérgica, el más afectado en los esquizofrénicos es el que codifica para la enzima glutamato decarboxilasa (GAD 1-67 kDA) cuya expresión se encuentra deficitaria. También se encuentra expresión deficitaria en los genes que codifican para los receptores a glutamato de tipo 1 y 2 (AMPA 1-2 y GluR 1-2 ). Otros componentes afectados en menor proporción que participan de la maquinaria presináptica fueron: • ATPasa (bomba de protones vesicular) • STAG 5 (sinaptotagmina 5) • SJAN 1 (sinaptojanina 1) • SGYR 1 (sinaptogirina 1) La expresión disminuida de PSYN no es inducida por el tratamiento antipsicótico ya que también, fue hallada en dos sujetos esquizofrénicos, que a la fecha de la muerte no recibían medicación. Tampoco se encontraron diferencias en la CPF de monos tratados con haloperidol en comparación con los controles usando expresión génica comparada en técnicas de microarrays y de hibridización in situ. Algunos productos génicos en la CPF de esquizofrénicos fueron mayores en los tratados con haloperidol que en los no tratados y lo mismo sucedió en el caso de la investigación en monos. Al no haber cambios en la expresión génica de las tres proteínas que conforman el complejo trimérico que se ensambla al momento de la fusión-exocitosis, las evidencias obtenidas de estos estudios marcan que la alteración ocurriría en la expresión de proteínas reguladoras de la mecánica de la secreción de neurotransmisores, y las más afectadas son la bomba de protones de 42 kDA, una ATPasa involucrada en el almacenamiento vesicular; el NSF o factor citosólico que permite el ensamble del complejo trimérico; y la Sinapsina 2, que interviene en la formación de un pool de depósito que fija las vesículas sinápticas a proteínas del citoesqueleto (tubulina) y cuya solubilización por gelsolina luego del ingreso de Ca 2+ libera a la vesícula sináptica para permitir su acceso a la zona activa de la sinapsis. La expresión del regulador de la señalización por proteínas G, el RGS4, se encontró reducida en todos menos uno de los individuos esquizofrénicos. En el cerebro, el RGS4 es uno de los 20 miembros de una familia de proteínas activadoras de GTPasa que reducen la duración de la respuesta de las neuronas postsinápticas luego de la liberación de los neurotransmisores que se unen a receptores acoplados a proteínas G que incluyen el metabotrópico glutamatérgico, el 5HT 2 y el D 2 (De Vries, 2000). El análisis por microarrays reveló una significativa disminución (50-84%) en los niveles de expresión en 10 de los sujetos examinados encontrándose además en las cortezas motoras y visual de los mismos sujetos. La deficiencia de esta proteína, junto con la alteración de la liberación presináptica de los neurotransmisores, se correlaciona con la regulación de proteínas Gi/Gq acopladas a los receptores target de los antipsicóticos típicos y atípicos. La proteína RGS4 mapea en la región cromosómica 1q21-22, un locus vinculado a alta susceptibilidad con la esquizofrenia. De los 71 genes representados con sondas de microarrays en la región citogenética 1q22 sólo los niveles de RGS4 se encuentran significativamente alterados. Esta región se encontró vinculada a la esquizofrenia en pedigrees canadienses con un LOD score de 6.50, el más alto encontrado en los estudios de linkage en esquizofrenia. Los resultados concuerdan con el concepto de que la esquizofrenia presenta déficits presinápticos multigénicos como los 22q11-13, 17q21, 1q21-3, 3p24-26, 5q12-q13, todos los cuales contienen genes que codifican para proteínas presinápticas. Así, las deleciones en la región 21q11-12 codifican para numerosos genes relacionados con la sinapsis en un grado de prevalencia que en la esquizofrenia es 25 veces mayor a la de la población general (Murphy, 1999). Un LOD score de 5.0 en el cromosoma 17q21 codifica entre otros los genes del NSF y la ATPasa vesicular y se relaciona con el desarrollo de síntomas de tipo esquizofrénico y con patología de ovillos neurofibrilares. Neurodesarrollo y esquizofrenia ¿Cómo se vinculan los cambios en la expresión génica al curso temporal del neurodesarrollo en la esquizofrenia? El período crítico de sinaptogénesis y poda (pruning) se extiende (Figura 5 y 6) desde antes del nacimiento y durante toda la adolescencia en la corteza cerebral de los primates. Los factores epigenéticos pueden influenciar tanto la expresión génica de componentes PSYN como la subsecuente función neuronal. Las alteraciones de la eficacia sináptica impactan en la organización

FIGURA 5 Desarrollo de la conectividad sináptica en una neurona piramidal de la corteza pre-pruning (normal) pre-pruning (esquizofrenia) umbral de la enfermedad Antes del proceso de poda, tanto el normal como el esquizofrénico, se activan por encima del umbral de la enfermedad. Modificado de Mirnics K. Analysis of complex brain disorders with gene expression microarrays: schizophrenia as a disease of the synapse. Trends Neurosci 2001;24(8):479-86. FIGURA 6 Desarrollo de la conectividad sináptica en una neurona piramidal de la corteza post-pruning (normal) post-pruning (esquizofrenia) umbral de la enfermedad • SYN: vesículas sinápticas • RGS4 • señal excitatoria - señal inhibitoria Luego del proceso de poda, la disminuida conectividad sináptica en el esquizofrénico se refleja en una activación deficiente con aparición de la sintomatología característica. Modificado de Mirnics K. Analysis of complex brain disorders with gene expression microarrays: schizophrenia as a disease of the synapse. Trends Neurosci 2001;24(8):479-86.

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