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26 - AM Genaro - Julio 2004

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Alteraciones del balance Th1/Th2 en los desórdenes psiquiátricos

desarrollo de la

desarrollo de la psicosis esquizofrénica; y, por el otro, la que sostiene la existencia de un proceso autoinmune. Si bien se han descripto anticuerpos, tanto en suero como en LCR, contra diferentes virus neurotróficos (Herpes simplex, Citomegalovirus, Epstein-Barr) (11), es muy difícil establecer una relación causa-efecto, ya que es muy común encontrar anticuerpos contra estos virus en la población en general. De allí que resulta más trascendente la búsqueda de anticuerpos contra estructuras cerebrales. Se ha descripto la existencia de anticuerpos contra estructuras cerebrales específicas, tales como el hipocampo, el septum, el giro cingulado, la amígdala y la corteza frontal (15). También se ha descripto la existencia de anticuerpos contra estructuras específicas presentes en las células cerebrales, tales como los anticuerpos contra antígenos de membrana, gangliósidos y receptores nicotínicos, entre otros (32). Sin embargo, solo unos pocos hallazgos han podido ser reproducidos por otros autores. A partir de la identificación de las citoquinas como reguladores de la reactividad inmunológica, y de la disponibilidad de métodos para su medición, se ha focalizado la investigación experimental en la medición de sus niveles in vivo y en su producción in vitro luego de la estimulación de linfocitos provenientes de pacientes esquizofrénicos. Basado en un hecho clínico experimental, que el IFN-α es usado como agente terapéutico en pacientes esquizofrénicos resistentes al tratamiento, Katila y colaboradores (18) estudiaron la producción de IFN-α y γ por parte de linfocitos periféricos de pacientes con este trastorno. Si bien encontraron una menor producción respecto de los controles sanos, los datos obtenidos no mostraron diferencias significativas. Más tarde, el grupo de Inglot (17) encontró una producción diferencial de IFN-γ en pacientes esquizofrénicos, dependiendo de su psicopatología. Los pacientes que registraban predominio de síntomas positivos exhibían una elevada producción de IFN-γ, mientras que aquellos con predominio de síntomas negativos tenían una menor producción. Otros grupos de investigación también encontraron una disminuida producción de IFN-γ pero sin asociación a una sintomatología dada (1, 42). Por otro lado, los parientes de primera línea de pacientes con diagnóstico de esquizofrenia no presentaron disminución en los niveles de esta citoquina, descartándose que la producción de este factor esté asociado con una predisposición genética a sufrir esta enfermedad (2). Mittleman y colaboradores (31) examinaron los niveles de este factor en líquido cefalorraquídeo de pacientes juveniles durante el primer episodio esquizofrénico y encontraron que este factor estaba disminuido, no hallando diferencias en jóvenes con otros problemas psiquiátricos, tales como el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) o el déficit de atención con hiperactividad (TDAH). Con respecto a la IL-2 (otra citoquina tipo Th1) se ha descripto una significativa disminución de su producción in vitro por parte de los linfocitos de los pacientes esquizofrénicos. Este es uno de los hallazgos que mejor ha podido ser reproducido en esta patología (1, 19). Sin embargo, los resultados obtenidos respecto de los niveles séricos o en LCR son más contradictorios. En lo concerniente a la producción de citoquinas tipo Th2, la IL-6 es la que más interés ha despertado. Esto obedece al hecho de que la administración de IL-6 en roedores induce un incremento del turnover de dopamina (DA) y de serotonina (5-HT) en el hipocampo y en la corteza frontal, sin influenciar el metabolismo de la noradrenalina (NA). Además, esta interleuquina es producida por las células gliales y por las neuronas, y desempeña una interesante función neuroquímica. Ganguli y colaboradores (13) fueron uno de los primeros en reportar altos niveles de IL-6 en el suero de pacientes esquizofrénicos respecto de sujetos normales y en encontrar una correlación con la duración de la enfermedad. Estos hallazgos fueron más tarde reproducidos por otros grupos de investigación, algunos de los cuales describieron una marcada reducción de sus niveles luego de la remisión de la enfermedad (22, 24). En relación a otras citoquinas tipo Th2 en la esquizofrenia, si bien algunos estudios señalan un discreto aumento en la producción de IL-10, IL-4 e IL-3, los resultados no son tan contundentes como para afirmar su participación en esta patología. Finalmente, si se tienen en cuenta los siguientes hechos: ! la elevada producción de anticuerpos contra diversos antígenos ! la reducida producción in vitro e in vivo de IFN-γ ! la elevada producción in vitro e in vivo de IL-6 ! la reducida actividad del sistema celular inmune, con baja respuesta a la vacunación Th-1 dependiente ! la rara comorbilidad de esquizofrenia y artritis reumatoidea, típica enfermedad autoinmune con una exacerbación de la respuesta tipo Th-1 resulta posible hablar de un corrimiento o shift desde la respuesta celular tipo Th-1 hacia la respuesta inmune humoral tipo Th-2. Este corrimiento o shift parece ser marcado, especialmente, en pacientes con predominio de síntomas negativos y/o escasa respuesta al tratamiento. La hipótesis de un shift hacia Th2 en la esquizofrenia puede ayudar a identificar a un subgrupo de pacientes con una patofisiología de tipo inmune, lo cual podría llevar al desarrollo de un tratamiento más específico y efectivo de esta patología. Depresión Mayor. La potencial utilidad de la relación Th1/Th2 para distinguir tendencia al suicidio La producción de IL-2 e IFN-γ, típicas marcas de las células Th1, fue evaluada en pacientes con depresión mayor. Se observó una mayor producción de IFN-γ por linfocitos de sangre periférica en estos pacientes (38). Además, Maes y colaboradores (25) pudieron comprobar la presencia de altos niveles plasmáticos de esta citoquina, acompañados por una menor disponibilidad de triptofano. En 1999, el grupo de Mendlovic (30) discriminó entre los pacientes con esta patología con tendencias suicidas y aquellos sin tendencia suicida. Encontraron una asociación entre la tendencia al suicidio y las respuestas inmunes tipo Th1, y un predomino de los parámetros Th2 en los individuos no suicidas. Paralelamente, Schwartz y colaboradores (37) introdujeron una línea de investigación en la cual se encuentran evidencias que relacionan los niveles de IFN-γ y el metabolismo del triptofano con la tendencia al suicidio. El triptofano es un aminoácido esencial precursor de dos distintas rutas metabólicas que conducen a la síntesis de serotonina o a la síntesis de quinurenina. El IFN-γ induce la actividad de las enzimas que intervienen en la metabolización de triptofano a quinurenina y posteriormente a ácido quinurénico. Este aumento en la metabolización del triptofano por esta vía conduciría a una menor biodisponibilidad para la síntesis de serotonina. Uno de los hallazgos más consistentes en la investigación bioquímica en desórdenes mentales es que pacientes con bajos niveles de ácido 5-hidroxyindoleacético (metabolito de la serotonina) en LCR tienen mayor predisposición al suicidio (21, 28). Estas evidencias permiten establecer una relación entre el IFN-γ, y la reducción de serotonina en el SNC de pacientes suicidas. Desde un punto de vista inmunológico, un adecuado tratamiento debiera contemplar la inducción de Th1 a Th2. En tal sentido Maes y colaboradores (26) demostraron

la potencia de tres diferentes antidepresivos (la sertralina, la clomipramina y el trazodone) para reducir significativamente la relación IFN-γ/IL-10 in vitro. Entre las citoquinas tipo Th2, la IL-6 ha sido una de las más frecuentemente investigadas en pacientes que padecen depresión mayor. La mayoría de los estudios encuentran una mayor producción in vitro de esta interleuquina, así como también sus mayores niveles séricos en estos pacientes (23, 40). Como ya se explicó, la IL-6 es un importante inductor de la producción de anticuerpos y se han encontrado anticuerpos contra una amplia gama de antígenos en pacientes con depresión mayor, tales como anticuerpos antinucleares, antifosfolipidos, antitiroideos o antivirales. Estos hallazgos resultan similares a los descriptos anteriormente para la esquizofrenia, por lo cual es posible sugerir que esta respuesta tipo Th2 podría ser una característica compartida por pacientes con depresión mayor sin tendencia suicida, y pacientes con esquizofrenia con predominio de síntomas negativos. Ahora bien, la IL-6 no está solamente asociada con una respuesta tipo Th2, sino que también indica una importante actividad monocítica. Dado que muchos autores han encontrado un alto nivel de proteínas de fase aguda en el suero de estos pacientes, se ha postulado que en esta patología existiría una activación predominante del sistema monocito/macrófago más que un shift hacia Th2. Anteriormente se señaló que la IL-6 actuaría como un importante mensajero a nivel del SNC ya que la inyección de IL-6 en ratones conduce a una mayor biodisponibilidad de serotonina a nivel del SNC (41). Si esto también es cierto en humanos, parecería que no todos los pacientes con depresión mayor tendrían una deficiencia de este neurotransmisor. Esto apoya la hipótesis que plantea la existencia de una gran heterogeneidad en la etiología de la depresión y los diferentes sistemas neurotransmisores que podrían estar afectados en esta patología. En conclusión, existiría una posible relación entre las variables inmunológicas, neuroquímicas y clínicas en los pacientes con depresión mayor. La tendencia suicida podría estar relacionada con una deficiencia de serotonina en el SNC, posiblemente inducida por el IFN-γ, mientras que los altos niveles de IL-6 podrían señalar la existencia de un diferente subgrupo dentro de los pacientes con depresión mayor que no presenta deficiencia en este neurotransmisor. Enfermedad de Alzheirmer. El shift hacia Th2, como una posible estrategia terapéutica Actualmente existe consenso en aceptar que en la patofisiología de la enfermedad de Alzheimer interviene una respuesta inflamatoria. La activación de la microglía parece desempeñar un papel central en la degeneración neuronal. Esta activación estaría inducida por la proteína ß amiloide 1-42. Esta proteína induce directamente estrés oxidativo a las neuronas e incrementa la vulnerabilidad hacia la excitotoxicidad y la apoptosis. Recientes datos señalan que esta proteína puede conducir indirectamente a la degeneración neuronal por inducir en las células de la microglía la formación de productos neurotóxicos. Las células de la microglía son, como ya se mencionó, capaces de presentar antígenos e inducir respuestas tipo Th1. Al respecto, en pacientes con enfermedad de Alhzeimer se encontró un marcado incremento en la secreción de IFN-γ por parte de células mononucleares periféricas (16) y por células NK (39). Aún más, la liberación de esta citoquina parece depender de la gravedad de la enfermedad (16, 39). Una serie de datos experimentales permiten postular que existe una especie de retroalimentación positiva entre el IFN-γ y la proteína ß-amiloide, las cuales actuarían sinérgicamente para producir la injuria neuronal. Huberman y colaboradores (16) estudiaron la relación entre la IL-2 y la enfermedad de Alzheimer y encontraron que la secreción de esta citoquina por las células mononucleares periféricas estaría significativamente aumentada en los estados más avanzados de la enfermedad (16). Con respecto a los niveles de TNF-α, citoquina característica de la activación de la microglía, los resultados son bastante controvertidos. Por otra parte, se ha encontrado altos niveles de IL-6, los que parecen estar más relacionados con la reacción inflamatoria que a un shift hacia Th2. Un estudio reciente demuestra que existe una respuesta inmune con predominio Th1, por la alta relación entre citoquinas inflamatorias y anti-inflamatorias (35). Aún más, existen sólidas evidencias de que las drogas anti-inflamatorias no esteroideas (AINE) convencionales retardan el comienzo y la progresión de la enfermedad (39). Estos datos apoyan la teoría de un mecanismo inmunológico relacionado a Th1 en el desarrollo de esta patología. Queda por dilucidar si un adecuado tratamiento farmacológico que induzca un shift hacia Th2 pueda ayudar a controlar o inhibir este mecanismo patológico. Por otra parte, en 1999, Dale Schenk y colaboradores (36) publicaron datos significativos sobre la vacunación con el péptido ß-amiloide en un modelo de Alzheimer experimental en ratones. Los animales vacunados antes de la deposición de la placa de ß-amiloide desarrollan menos placas, y la vacunación en animales viejos condujo a una desaparición de los depósitos amiloides. Además, los estudios de Arolt y Bard demostraron que la administración de anticuerpos contra la proteína ß-amiloide fue suficiente para disminuir la deposición amiloide en un modelo experimental de Alzheimer (2, 4). Actualmente, varios grupos están dedicados a estudiar el éxito de una estrategia que contemple el desarrollo de una respuesta humoral específica contra la proteína ß-amiloide en el tratamiento de esta patología. Conclusiones Si bien la investigación en el campo de la psiconeuroinmunología en los últimos años ha crecido vertiginosamente, nuestros conocimientos acerca de la compleja interacción entre el sistema neuroendócrino y el sistema inmune es aún limitada. En contraste, el concepto inmunológico de las respuestas Th1 versus Th2 está extremadamente focalizado. Está claro que el balance Th1/Th2 no puede explicar de ninguna manera los mecanismos patológicos que participan en los desórdenes psiquiátricos. Sin embargo, no debe dejarse de lado la importancia de la categorización de los parámetros inmunológicos a la hora de definir subgrupos dentro de estos desórdenes psiquiátricos, que en general son altamente heterogéneos en su composición. En la esquizofrenia sería posible relacionar el shift hacia Th2 con un subgrupo de pacientes que presentan un episodio agudo, pobremente respondedores al tratamiento antipsicótico y con marcados síntomas negativos. En la depresión mayor, aunque es todavía prematuro afirmarlo, en un futuro podría asociarse la tendencia al suicidio con una preponderancia de respuesta tipo Th1 y a los pacientes no suicidas con un tendencia al desarrollo de shift hacia Th2. En la enfermedad de Alzheimer existen datos acerca de un

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