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26 - V Fernández Pinto - Julio 2004

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Neuropéptidos. Nuevas perspectivas para el tratamiento de los trastornos depresivos y la ansiedad

Introducción La

Introducción La depresión y los trastornos de ansiedad afectan a un porcentaje considerable de la población mundial y producen, en quienes los padecen, un intenso sufrimiento y discapacidad (28, 35, 36, 44). Se cuenta, actualmente con herramientas farmacológicas útiles para el tratamiento de estas patologías psiquiátricas. Sin embargo, estas drogas presentan algunas características poco satisfactorias que limitan su uso. Así, para los fármacos antidepresivos puede mencionarse, en primer lugar, el prolongado período de latencia que necesitan para lograr la mejoría clínica. En segundo lugar, sus efectos adversos, que no son por lo general graves, pero que pueden interferir en la adhesión al tratamiento y así desencadenar el abandono del mismo. Por último, un 30% de los pacientes tratados con antidepresivos son "no respondedores". En el caso de las benzodiazepinas (BZDs), la sedación, la tolerancia y el potencial adictivo son factores importantes que deben tenerse presentes en el momento de su prescripción. Con el esfuerzo conjunto de las diferentes disciplinas que promueven y estimulan el progreso de la neurociencia, el conocimiento sobre la neurobiología de la depresión y los trastornos de ansiedad ha avanzado notablemente. Así se ha propuesto diversas hipótesis al respecto y, aunque algunas de ellas son cuestionadas en la actualidad, otras mantienen plena vigencia, al verificarse su solidez a la luz de nuevos datos aportados por las investigaciones, tanto básicas como clínicas (15, 24, 25, 28, 32, 36). Se podría decir que estas hipótesis son partes fundamentales de un rompecabezas todavía inconcluso. Se trabaja intensamente para hallar otras piezas que aporten nuevos datos, con el objetivo de lograr una mayor conexión y coherencia para una comprensión acabada. En este sentido, se comienza a vislumbrar el papel preponderante de los neuropéptidos en la neurobiología de la depresión y otras patologías psiquiátricas relacionadas con el estrés. Ha comenzado así una etapa científica caracterizada por la búsqueda de nuevas moléculas, que al actuar sobre los receptores de unión a estos péptidos, puedan constituir fármacos útiles para la terapéutica racional de los trastornos de ansiedad y depresivos. Nociones generales sobre los neuropéptidos El término neuropéptido fue inicialmente utilizado en 1971 para nominar a los fragmentos de las hormonas peptídicas que carecían de actividad hormonal pero exhibían capacidad de producir cambios conductuales. En la actualidad, para que un péptido sea considerado "neuropéptido", tiene que ser sintetizado dentro del sistema nervioso (4, 40). Los neuropéptidos están constituidos por cadenas cortas de aminoácidos. Los aminoácidos se unen a través de enlaces covalentes entre el grupo carboxilo de uno y el nitrógeno del grupo α-amino del otro (enlace peptídico). Se denominan polipéptidos los polímeros constituidos por más de diez aminoácidos. Cuando el polipéptido tiene una masa molecular mayor de 6.000 daltons (Da) (polímero de aproximadamente 50 o más aminoácidos) la molécula es considerada una proteína. Sin embargo, el límite entre péptidos y proteínas no es a veces tan claro o preciso. Se eligió la masa molecular de 6.000 Da porque es la que presenta aproximadamente la insulina, primera proteína cuya estructura completa fue caracterizada con precisión (4, 29). Es importante destacar que los neuropéptidos pueden cumplir funciones como neurotransmisores, neuromoduladores y también como hormonas. Se los vincula con el procesamiento de funciones fisiológicas y conductas complejas, como el consumo de agua, la ingesta alimentaria, el sueño, la actividad sexual, la memoria, el aprendizaje, las respuestas al estrés y al dolor (22, 29, 40). Los neuropéptidos suelen agruparse en familias; y los miembros de cada una de ellas poseen numerosas secuencias similares de aminoácidos residuales. En la mayoría de los casos, varios neuropéptidos están codificados por un solo ARNm que se traduce en una gran proteína precursora o poliproteína. La generación de más de una copia del mismo péptido a partir de la proteína precursora es considerada un mecanismo de amplificación. En otros casos, a partir de un gran precursor se obtienen péptidos diferentes con funciones biológicas similares o antagónicas. La síntesis de los péptidos neuroactivos es un proceso complejo que difiere ampliamente del que se lleva a cabo para la formación de los neurotransmisores clásicos. Los neuropéptidos se originan a partir de proteínas secretadas que se forman en el soma celular. Luego de la síntesis en el retículo endoplásmico son transferidas al aparato de Golgi para su procesamiento adicional, donde son empaquetadas para su transporte centrífugo y posterior exocitosis (9, 22, 29). Las poliproteínas precursoras son almacenadas en vesículas o gránulos secretores junto con las enzimas encargadas de la fragmentación a través de clivajes específicos. Se postulan dos mecanismos posibles para explicar por qué dos neuronas, a pesar de expresar la misma poliproteína precursora, liberan cada una un péptido particular: 1) Cada célula podría tener diferentes proteasas específicas. 2) Aún teniendo idénticas proteasas, cada célula podría glicosilar al precursor común en sitios distintos específicos, evitando así el clivaje en esos lugares (22, 29). Los neuropéptidos y los neurotransmisores de pequeño tamaño molecular pueden coexistir en una misma neurona, constituyendo ejemplos claros de cotransmisión (22, 29, 38). Los péptidos neuroactivos pueden dividirse de acuerdo con el modo de expresión en al menos tres tipos: 1. Los sintetizados en altas concentraciones en condiciones basales. 2. Los que se expresan en niveles muy bajos pero incrementan su síntesis ante estímulos específicos, por ejemplo, ante eventos de daño nervioso. 3. Los sintetizados sólo en etapas tempranas del desarrollo (especialmente la prenatal), observándose luego una down regulation postnatal (22). Por las características plásticas en el patrón de expresión, y por la localización preferencial en los circuitos neuronales que procesan el miedo, la ansiedad y los estados afectivos, los neuropéptidos constituyen moléculas de capital importancia en la modulación emocional tanto en la salud como en la enfermedad. Neuropéptido Y El neuropéptido Y (NPY) fue caracterizado en 1982. Conforma una familia peptídica junto al polipéptido YY (PYY) y al polipéptido pancreático (PP). Se encuentra ampliamente expresado y distribuido en el Sistema Nervioso Central (SNC). Está constituido por 36 aminoácidos, con alto grado de conservación en la evolución, lo que se correlaciona con su desempeño en la modulación de las funciones fisiológicas básicas. Incluso se ha constatado una extensa y compleja colocalización del NPY con la proteína relacionada con agouti (AGRP), las catecolaminas, el GABA y la somatostatina (20, 30, 40). La administración intracerebroventricular (icv) del NPY estimula significativamente la ingesta alimentaria, previene la ulceración gástrica inducida por intensos estresores, reduce la ansiedad, modula procesos cognitivos, inhibe la excitabilidad neuronal y tiene efectos anticonvulsivantes. Se sabe también que regula la secreción de otros péptidos hipotalámicos. En tal sentido, estimula el eje hipotálamo-pituitarioadrenal (HPA) y es un potente inhibidor del eje gonadotrófico y somatotrófico.

Las acciones ansiolíticas de este péptido en ciertas áreas cerebrales son específicas e independientes de las orexígenas. Así, la infusión del NPY en el núcleo central de la amígdala (CeA) tiene un marcado efecto ansiolítico en diferentes modelos específicos, sin producir alteración alguna sobre la conducta alimentaria (20, 23, 30). Por otro lado, existen numerosos datos para avalar la participación del NPY como importante regulador de la ingesta etílica y de la sensibilidad a los efectos sedativos del etanol, abriéndose interesantes perspectivas terapéuticas en los trastornos relacionados con el consumo abusivo de alcohol (23, 51). Localización anatómica del NPY El NPY tiene un desempeño fundamental como cotransmisor simpático. Además, se encuentra distribuido en altas concentraciones en áreas cerebrales vinculadas con la regulación de la alimentación y el procesamiento de las emociones, tales como el hipotálamo, el septum, el núcleo accumbens (NAc), la sustancia gris periacueductal (PAG) y el locus coeruleus (LC). A su vez, a través de técnicas histoquímicas se ha verificado abundante inmunorreactividad para este neuropéptido en la amígdala, el hipocampo, la corteza cerebral, los ganglios basales y el tálamo. Se ha comprobado que el NPY se expresa preferencialmente en interneuronas (23, 30). Caracterización de los receptores para el NPY. Su distribución Hasta el presente han sido clonados cinco subtipos de receptores para el NPY denominados: NPY Y 1 , NPY Y 2 , NPY Y 4 , NPY Y 5 y NPY Y 6 . Todos ellos son receptores acoplados a la proteína G con siete dominios transmembrana, pertenecientes a la subfamilia rodopsina. Esto implica la presencia de un anclaje de palmitato que genera un asa extracitosólica. El NPY tiene alta afinidad por los receptores NPY Y 1 , NPY Y 2 y NPY Y 5 . ! Los diferentes subtipos de receptores de la familia del NPY (23, 30, 42): Receptor NPY Y 1 : este receptor fue el primero en ser clonado y es hasta la actualidad el más estudiado. Se expresa en la corteza cerebral y en regiones subcorticales. En la década del año 1990 se comenzaron a desarrollar péptidos sintéticos de la familia del NPY. Así se obtuvo el análogo Pro 34 NPY (reemplazando el residuo aminoacídico en posición 34 del NPY por prolina), que posee alta afinidad por el NPY Y 1 . El primer antagonista selectivo no peptídico del NPY Y1 fue el BIBP 3226. Recientemente fue desarrollado otro antagonista selectivo del NPY Y1 llamado BIBO 3304. Este tiene una afinidad diez veces mayor por el NPY Y1 que la que posee el BIBP 3326 (Tabla 1). Receptor NPY Y 2 : este receptor se localiza a nivel presináptico, autolimitando la liberación del NPY. Se han detectado altas concentraciones del ARNm para el NPY Y2 en la formación hipocampal, el septum, los núcleos del tallo cerebral y en varios núcleos hipotalámicos. El C2-NPY se comporta como agonista selectivo para este receptor y el BIIE 0246 es el único antagonista selectivo disponible (Tabla 1). Receptor NPY Y 4 : tiene una localización anatómica restringida al área pre-óptica-medial, el núcleo paraventricular (PVN), el núcleo arcuato, el núcleo interpeduncular y el área postrema. Se caracteriza por poseer alta afinidad por el PP, aunque su capacidad de unión al PYY y al NPY considerablemente menor. Receptor NPY Y 5 : este receptor se vincula primordialmente con la regulación de la ingesta alimentaria. Su activación promueve un potente efecto estimulante del apetito. Se ha detectado ARNm para este subtipo de receptor en el PVN, la capa externa plexiforme del bulbo olfatorio, el núcleo olfatorio anterior, el hipocampo, el núcleo supraquiasmático y el núcleo arcuato. En el núcleo arcuato el NPY se colocaliza con la AGRP que también desempeña una función estimulante de la alimentación. Receptor NPY Y 6 : este receptor ha sido clonado en mamíferos como el ratón, el conejo y el mono. En el ser humano se ha detectado la existencia de una variante truncada y no funcional de este subtipo de receptor. El NPY en el procesamiento emocional. Ansiedad y depresión ! A) El NPY posee importantes propiedades ansiolíticas (20, 23, 30, 46, 47) En la actualidad existe suficiente evidencia científica que señala al NPY como un poderoso ansiolítico, con una eficacia similar a la de las BZDs. Se postula que los efectos ansiolíticos del NPY podrían deberse a su interacción con la transmisión aminoacidérgica a través de una doble vía: " Inhibición de la liberación de glutamato. " Potenciación de los efectos de la neurotransmisión gabaérgica. Todos los estudios preclínicos vinculan las propiedades ansiolíticas con la vía NPY / NPY Y 1 : 1. La infusión de oligonucleótido antisentido (ODN) para el NPY Y 1 induce conductas marcadamente ansiosas en la prueba del elevated plus-maze (EPM). 2. La administración icv de BIBP 3226 y del BIBO 3304 (antagonistas selectivos del NPY Y 1 ) genera ansiedad y conductas de evitación condicionada en diferentes pruebas. También se pudo constatar con estos dos compuestos una disminución de la ingesta alimentaria inducida por el NPY o los antagonistas del receptor para la melanocortina MC 3 / MC 4 . 3. Los ratones mutantes carentes de NPY exhiben un incremento de conductas ansiosas. TABLA 1 Los receptores CRF 1 , V 1b , NPY Y 1 , NPY Y 2 y NPY Y 5 como novedosos targets (Adaptado de Holmes Andrew et al. Trends in Pharmacological Science 2003; 24 (11); 580-588) Receptor Mutante con knockout genético (Fenotipo) Antagonistas selectivos Preclínicos Efectos en estudios: Clínicos CRF 1 Ansiolítico, antidepresivo Antalarmin, CRA 1000,CRA 1001, CP154526, DMP 696, NBI27914, R 121919, R 278995 (CRA 0450), SC 241, SSR 125543A Ansiolítico, antidepresivo Ansiolítico en un estudio realizado con 20 pacientes tratados con R121919 V 1b Hipo-agresivo SSR 149415 Ansiolítico, antidepresivo No se realizaron estudios NPY Y 1 No está determinado BIB0 3304 Bloquea los efectos ansiolíticos del NPY No se realizaron estudios NPY Y 2 Ansiolítico BIIE 0246 Ansiolítico, antidepresivo No se realizaron estudios NPY Y 5 No está determinado CGP 71683A, L 152804 Bloqueo parcial de los efectos ansiolíticos del NPY No se realizaron estudios

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