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27 - ME Palacios Vallejos - Septiembre 2004

Déficits neurocognitivos en la esquizofrenia en pacientes hospitalizados tratados con drogas antipsicóticas

Introducción Algunas

Introducción Algunas perturbaciones del funcionamiento psíquico se caracterizan por producir un gran sufrimiento en las personas que las padecen y a los familiares con quienes conviven transitoria o permanentemente. Esto ocurre con afecciones de alta incidencia epidemiológica en la población, como la esquizofrenia, los trastornos afectivos y las enfermedades demenciales tipo Alzheimer. Además por su carácter intrínseco de padecimientos prolongados y persistentes, generan diferentes situaciones problemáticas en el ámbito social con repercusiones generalizadas sobre los cuidados que se deben prodigar en el campo de la salud mental. También se ve reflejado en los subsidios oficiales y privados otorgados para la investigación de las enfermedades del Sistema Nervioso (1). Muchos de estos pacientes han poblado y pueblan aún los asilos para enfermos crónicos, coartándose de este modo las posibilidades de rehabilitación y reinserción psicosocial. Diferentes intervenciones terapéuticas han sido ensayadas a través del tiempo, mejorando considerablemente en la actualidad el panorama sombrío observado hacia la década de 1950. No obstante, subsisten numerosos problemas ligados principalmente a la desinstitucionalización, a la rehabilitación psicosocial y a las intervenciones terapéuticas biológicas y psicosociales (2). Los trastornos esquizofrénicos constituyen un desorden complejo del funcionamiento del Sistema Nervioso y se encuentran implicadas causas genéticas, del desarrollo neuronal y medio-ambientales. Hasta el comienzo de la década de 1950 el único tratamiento existente para esta afección era la hospitalización permanente y diversos tipos de medidas paliativas, como el coma insulínico y el electroshock. A partir de la década de 1950 se desarrollaron las drogas antipsicóticas convencionales, pero desafortunadamente provocan numerosos síntomas colaterales que se contraponen a sus acciones terapéuticas, tales como la acatisia, los síntomas extrapiramidales, las disquinesias y las modificaciones neuroendócrinas. En la década de 1970 se comenzaron a desarrollar los antipsicóticos atípicos, que se caracterizan por bloquear en forma potente los receptores serotonérgicos subtipo 2A (5-HT 2A ) y con diferente potencia los receptores dopaminérgicos subtipos 1 y 2 (D 1 y D 2 ), histaminérgicos y colinérgicos (3). Es probable que la respuesta terapéutica obtenida con la utilización de cada uno de los fármacos antipsicóticos atípicos sea diferente cuando se realizan seguimientos prolongados (4, 5). Esta variabilidad en la respuesta se debe a diferencias en la potencia y la especificidad que cada uno de ellos posee sobre distintos sitios receptores en el Sistema Nervioso Central y en el sistema tuberoinfundibular (6). Actualmente se piensa que el trastorno esquizofrénico se caracteriza por presentar un déficit neurocognitivo que estaría ligado a una falla congénita del desarrollo neuronal. Aparentemente las alteraciones psicopatológicas de la enfermedad agrupadas en los llamados “síntomas positivos” y “síntomas negativos” no guardarían relación directa con el déficit descripto ni presentarían la misma respuesta terapéutica a los psicofármacos utilizados. Resulta también probable que los antipsicóticos convencionales mejoren solamente los síntomas positivos (delirios, alucinaciones y trastornos del pensamiento), y a su vez los antipsicóticos atípicos mejoren además los síntomas negativos (apartamiento de la realidad, trastornos afectivos y volitivos). No obstante queda aún sin resolver de qué manera incide el neurodesarrollo en la constitución del déficit (trastornos en la neurocognición), y los trastornos psicopatológicos y los factores perturbadores psicosociales (estrés) en el desarrollo y en la evolución de la enfermedad. Las drogas antipsicóticas modifican de manera compleja y diferente estas tres áreas interrelacionadas que se encuentran en la base de la enfermedad. El trastorno esquizofrénico y el uso de los antipsicóticos Durante mucho tiempo, la espectacularidad de la sintomatología de la esquizofrenia centró su atención científica en los clásicos trastornos sensoperceptivos y de la ideación, mientras la industria farmacéutica conformaba a la clínica psiquiátrica desarrollando moléculas destinadas a lograr un efecto alucinolítico-antidelirante y un satisfactorio control de la excitación psicomotriz. En los últimos años, una nueva y afortunada manera de comprender la enfermedad exigió extender la acción de los antipsicóticos hacia la sintomatología negativa, afectiva y cognitiva, muchas veces verdaderas responsables de los distintos grados de incapacidad que el paciente esquizofrénico padece. Evidencias neuroanatómicas y citoarquitectónicas: la esquizofrenia como trastorno del neurodesarrollo La investigación in vivo de anormalidades morfométricas cerebrales en la esquizofrenia comenzó en 1976, con el empleo de la Tomografía Axial Computada (TAC). En un principio, tres fueron los principales hallazgos (7, 8): • Agrandamiento del sistema ventricular, especialmente del ventrículo lateral. • Ensanchamiento de las cisuras. • Atrofia frontal, en distintos grados. Tiempo después, algunos estudios realizados consiguieron demostrar la existencia de una correlación entre un grupo de pacientes con alargamiento ventricular marcado y una insuficiente adaptación premórbida educacional y social durante la niñez. El advenimiento de nuevas técnicas imagenológicas, como la Resonancia Magnética (RMN) entre otras, consiguieron afinar la detección de alteraciones neuroanatómicas, y confirmar las evidencias encontradas en la TAC, y agregar otros hallazgos que se observaron con significativa constancia: • Pérdida de volumen cortical temporal medial. • Pérdida de la asimetría normal entre ambos hemisferios cerebrales, a expensas de una disminución del volumen hemisférico izquierdo. • Disminución del volumen talámico. • Aumento del volumen de los núcleos lenticular y caudado izquierdos. • Anormalidades de la línea media encefálica: agenesia o engrosamiento del cuerpo calloso. Los datos aportados por los preparados post-mortem coincidirían con los estudios in vivo. Ante las evidencias expuestas, es posible plantearse si la esquizofrenia es una enfermedad neurodegenerativa, como las demencias, o una enfermedad del neurodesarrollo. Los hallazgos neurohistoquímicos parecen apoyar el segundo planteo. Preparados histológicos demostraron claras alteraciones de la citoarquitectura cortical en esquizofrénicos, con ausencia de gliosis. Esto es muy significativo, ya que la gliosis puede hallarse en las más variadas condiciones degenerativas cerebrales postnatales. De esta manera, la falta de gliosis estaría indicando una alteración prenatal del neurodesarrollo de la sustancia gris, específicamente durante el segundo trimestre de gestación, que es cuando la orientación de las neuronas corticales y sus relaciones

internas se organizan (se considera que los modelos laminares no cambian durante la vida adulta). Las anormalidades citoarquitectónicas halladas en la esquizofrenia pueden resumirse de la siguiente manera: • Células piramidales hipocampales con alteraciones en su orientación (aparentemente por defectos migratorios vinculados al segundo trimestre de gestación). • Disminución del grosor de las bandas de células piramidales hipocampales (sin gliosis). • Existencia de cúmulos de cuerpos neuronales piramidales inmaduros en la corteza del hipocampo, donde una falla en la apoptosis (“señal de muerte” genéticamente determinada para células inmaduras) sería la responsable de esta alteración. • Organización laminar alterada en el Girus Cingularis y la corteza entorrinal. • Leve disminución de la sustancia gris de la corteza prefrontal dorsolateral (CPF-DL). Si bien se cree que el origen de las alteraciones citoarquitectónicas se relacionan con algún tipo de noxa intrauterina sufrida por sujetos genéticamente predispuestos, aun no se ha identificado de manera certera el origen de ese daño, habiéndose considerado la exposición prenatal al virus Influenza A-2 (9, 10, 11), la malnutrición materna durante el primer trimestre (12) y la preeclampsia, entre otros factores. De esta manera, los trabajos que intentaron establecer una relación entre los factores mencionados y la esquizofrenia son provocativos, aunque en general no concluyentes. Neuroimágenes funcionales: el hipometabolismo cortical prefrontal y su asociación con la sintomatología cognitiva La Tomografía por Emisión de Positrones (PET) es una técnica imagenológica que utiliza glucosa marcada con un radionucleótido (por ejemplo fluor radiactivo, que tiene una vida media de 109 minutos) y se emplea para tasar el metabolismo cerebral y para la evaluación de neurorreceptores y del flujo sanguíneo cerebral. El metabolismo se determina mediante el cálculo de los milimoles de glucosa por tiempo, que consumen las distintas áreas del cerebro. Se considera que los estudios metabólicos pueden hacer contribuciones únicas, que serían esenciales para hallar las bases neurobiológicas de la esquizofrenia y finalmente así mejorar el tratamiento de esta enfermedad. Es interesante destacar que muchos hallazgos obtenidos mediante PET se encuentran en un todo de acuerdo con los resultados de las evaluaciones neuropsicológicas realizadas a pacientes esquizofrénicos. Los estudios de neurofisiología de imagen muestran un evidente hipoflujo sanguíneo del lóbulo frontal (y eventualmente temporal) con un hipometabolismo cortical prefrontal. El lóbulo prefrontal jerarquiza los estímulos sensoriales, dándoles el último de los significados posibles antes de iniciar una acción. La corteza prefrontal dorsolateral se halla involucrada en los procesos de atención, coordinación de pensamientos, motivación, reconocimiento de emociones, memoria de trabajo y función ejecutiva. Así puede decirse que la afección prefrontal dorsolateral es la principal responsable de los síntomas cognitivos que el paciente esquizofrénico padece. En 1997 pudo demostrarse la existencia de una disminución de las sinaptofisinas en la corteza prefrontal de pacientes esquizofrénicos. Las sinaptofisinas son una de las proteínas específicas de las membranas de las vesículas sinápticas y su déficit provoca alteraciones en la fusión vesícula-membrana, con la consiguiente alteración en la liberación de neurotransmisores a la hendidura sináptica. Algunos autores intentaron correlacionar este hallazgo con la hipodopaminergia frontal que presenta el paciente esquizofrénico, la cual se ha vinculado a los síntomas negativos y cognitivos. A su vez existiría una hiperdopaminergia límbica asociada a los síntomas positivos. Por lo tanto el antipsicótico ideal debería ofrecer un bloqueo dopaminérgico límbico y un agonismo dopaminérgico frontal. En cuanto a los hallazgos evidenciados por medio de PET, la bibliografía cita algunas otras particularidades, referidas con mayor o menor constancia: • Disminución del metabolismo de la glucosa en el tálamo, el hipocampo y el cerebelo, además del ya mencionado hipometabolismo corticofrontal. • Aumento del metabolismo en la región anteroposterior del lóbulo temporal en pacientes con alucinaciones auditivas durante el estudio (coincidentemente con la neuroanatomía ya que las áreas corticales relacionadas al reconocimiento del estímulo auditivo se hallan en ese lóbulo). • Hiperactividad metabólica en los ganglios de la base (en relación a la sintomatología positiva). • Hiperactividad metabólica en el Girus Cingularis (área 8 frontal correspondiente a los movimientos oculares) que puede correlacionarse con las alteraciones del seguimiento ocular detectadas en esquizofrénicos. Así, actualmente se considera que en la esquizofrenia no existiría un único trastorno metabólico de un área específica, sino que habría un disbalance metabólico entre las distintas áreas cerebrales. Evidencias electroneurofisiológicas: en busca de marcadores de rasgo fidedignos En la esquizofrenia se ha encontrado claras alteraciones del Potencial Cognoscitivo P300, en particular se halló reducción de la amplitud y aumento de la latencia de ese potencial. Lo destacable es que no se han podido demostrar estas alteraciones del Potencial P300 en otras psicosis no esquizofrénicas, lo que habla de una alta especificidad (13, 14). Este hallazgo indica una disfunción frontal y temporoparietal izquierda (coincidentemente con otros estudios que señalan también alteraciones a ese nivel). Sin embargo esto no es todo, ya que se habría demostrado que el aumento de la latencia de la onda P300 no sólo se registra en pacientes esquizofrénicos, sino también en los hijos sanos de este tipo de pacientes. De esta manera, podría considerarse el aumento de la latencia del Potencial Cognoscitivo P300 como un verdadero marcador de rasgo esquizofrénico. Es importante tener presente que los llamados “marcadores de rasgo” indican vulnerabilidad. El paciente nace, vive y muere con ese marcador, independientemente de la aparición o no de la enfermedad. Estos “marcadores de rasgo” son familiares y genotípicos. En cambio, los “marcadores de estado” aparecen con la enfermedad y desaparecen con la mejoría, son individuales y fenotípicos. Las características clínicas o neurobiológicas que refieren una predisposición subyacente a desarrollar una esquizofrenia fueron denominadas por algunos autores “síntomas clave”. Estos síntomas fueron identificados en hijos de pacientes esquizofrénicos, así como en sus familiares directos adultos. En hijos de pacientes esquizofrénicos se ha observado: • Aumento de la latencia de la onda P300.

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