Genética en psiquiatría. Los avances y su implicancia clínica.
Introducción Los
Introducción Los trastornos psiquiátricos afectan a un gran número de individuos en la sociedad y provocan resultados devastadores en su vida diaria. En los últimos años se ha generado un gran desarrollo en los campos de estudios genéticos, farmacológicos y de imágenes en un intento de esclarecer la etiología de las enfermedades psiquiátricas (1). En la actualidad, con relación a la etiopatogenia de las mismas, se reconoce la participación de múltiples factores, en donde las influencias genéticas y ambientales adquieren un rol central en las manifestaciones de los síntomas del trastorno mental. Durante mucho tiempo, las causas se han centrado en el papel que desempeñan ciertos sistemas de neurotransmisión, como el dopaminérgico y el serotonérgico. Sin embargo, la disfunción de los mismos guarda una interrelación con ciertos déficits en el neurodesarrollo, similares a los observados en la patologías que presentan aberraciones genéticas, por ejemplo el Síndrome de Down (1). En la actualidad las tres áreas de estudio más contempladas en la comprensión de las diferentes alteraciones observadas en la esquizofrenia son la genética, las anormalidades neuroanatómicas y las alteraciones desarrolladas en los circuitos de procesamiento. Los estudios farmacológicos también contribuyen, a partir de los mecanismos de acción involucrados con el fármaco utilizado, en la descripción y comprensión de las diversas alteraciones observadas en los circuitos de procesamiento del Sistema Nervioso Central de los individuos que padecen trastornos mentales. Las anormalidades neuroanatómicas que se evidencian a través de la tecnología con que se cuenta en la actualidad (por ejemplo, la resonancia magnética nuclear, entre otras) plantean a la esquizofrenia como resultante de una alteración del neurodesarrollo. Así, la anormalidad de una proteína, cuya función está en el desarrollo del cerebro, puede contribuir a la patogenia de la esquizofrenia. Un ejemplo es la molécula llamada reelina que actúa como la señal de detección de la migración neuronal facilitando el patrón de crecimiento normal del cerebro durante el desarrollo. En los pacientes esquizofrénicos se encuentra una reducción del 30-50% en la expresión de reelina en las áreas prefrontal y del hipocampo. Se ha visto que los pacientes con trastorno bipolar, quienes presentan cuadros psicóticos, también evidencian una pérdida de la expresión de reelina (1). Los estudios psicofarmacológicos han contribuido en el intento de dilucidar la etiología de los trastornos mentales, como puede constatarse a partir del descubrimiento de la clorpromazina la que produce un bloqueo de los receptores dopaminérgicos y que ha conducido a la elaboración de la llamada hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia. Sin embargo esta hipótesis debió ser reevaluada con el advenimiento de los antipsicóticos atípicos (por ejemplo, la clozapina, la risperidona, la olanzapina, entre otros), los cuales presentan un mecanismo de acción relevante a nivel del sistema de neurotransmisión dopaminérgico y serotonérgico. Finalmente la comprensión de la esquizofrenia como un trastorno del neurodesarrollo con implicancias sobre los circuitos de procesamiento del Sistema Nervioso Central (SNC) plantea la creación de nuevos horizontes en el desarrollo de fármacos para su tratamiento. Sin embargo, la ausencia de modelos animales que remeden la patología mental del ser humano y la necesidad de obtener un mayor conocimiento de las causas moleculares de las mismas, plantean el dificultoso terreno con que se enfrenta la ciencia para la comprensión de la patología mental. Estudio de la Genética La pregunta central es que, si la enfermedad constituye un trastorno familiar, se asumiría que los miembros de la familia podrían presentar un riesgo mayor para esta enfermedad. Esto se deduce de las observaciones y de los estudios realizados en padres, hermanos e hijos de pacientes, si bien estos estudios tienen sus limitaciones metodológicas. Las investigaciones realizadas con individuos gemelos y con individuos de adopción concluyen que la esquizofrenia tiene un componente genético. Sin embargo, es necesario dejar en claro que la esquizofrenia no es una entidad unideterminada, sino que su sintomatología si bien es causada por la expresión de varias anormalidades genéticas se requiere de otros factores para que dichas anormalidades presenten su manifestación fenotípica. Los trabajos realizados con gemelos aportaron contribuciones significativas acerca de la estimación del riesgo para desarrollar la enfermedad. También los estudios realizados con gemelos monozigotas y dizigotas han intentado separar el componente genético del ambiental. Sin embargo, todo lo que se conoce sobre los problemas hereditarios de la esquizofrenia es a través de los estudios realizados con individuos gemelares. La heredabilidad se calcula de la correlación de la concordancia entre gemelos dizogotas y monozigotas, que estima solo un porcentaje de la variación de la presencia de la enfermedad explicada por causas genéticas. La evidencia de heredabilidad en la esquizofrenia fue demostrada por las investigaciones de cluster en familias, donde se hallo un incremento 4 veces mayor con relación a las expectativas en la población general (2). Sin embargo, existen también factores biológicos no genéticos (por ejemplo, las complicaciones obstétricas entre otras) y ambientales (por ejemplo, las investigaciones realizadas en sujetos de adopción proponen evaluar el aspecto ambiental en el desarrollo de la enfermedad) involucrados en la etiología y desarrollo de la esquizofrenia. Por lo tanto es necesario dejar en claro que las hipótesis ambientales y biológicas como así los mecanismos genéticos involucrados no se excluyen entre sí (origen multifactorial). Mecanismos de transmisión genética La conclusión de que los genes son responsables de una proporción del riesgo en la esquizofrenia y otras enfermedades psiquiátricas, conduce a los intentos de querer conocer sus mecanismos de acción. Pero aún sigue todavía sin conocerse si el mayor riesgo para el desarrollo de la esquizofrenia se debe a un efecto pequeño e individual de los genes, o si por el contrario se debe al efecto de un único gen que actúa solo (Tabla 1). Se ha intentado responder a esta pregunta por medio de la investigación genético-epidemiológica, enfoque que no ha dado resultados fructíferos. El principal estudio de este tipo realizado antes de la época de los estudios por linkage fue el estudio estadístico que toma en consideración el TABLA 1 Estudios Involucrados en la Genética Estudios gemelares, familiares y de adopción. Análisis de segregación: • Presencia de pocos genes oligogénicos. • Presencia de muchos genes poligénicos. • Análisis de segregación complejo - estudio de fenotipos. Análisis de linkaje - recombinación meiótica o entrecruzamiento entre cromososmas homólogos. Cromosomas involucrados 1q21-22, 6q21-q22.3 13q346p, 8p y con menor evidencia 2q, 3p5q, 10p y 11q.
iesgo de enfermedad en distintos grados de parentesco de esquizofrénicos, o el patrón de esta enfermedad en una muestra de las familias nucleares, así como de familias más extendidas. El riesgo de enfermedad disminuye con el grado de relación genética más rápidamente de lo que sucede con un solo gen o por la suma de efectos de varios genes, cada uno con un efecto menor (3). Ellos interactúan: a) de una forma no linear entre sí y b) con los factores ambientales que influyen en la susceptiblidad de la enfermedad. Un estudio de 1.200 familias permite confirmarlo, ya que se han evidenciado más de 20 distintos genomas por estudios de linkage (3). Varios genes con efecto menor pueden modificar esta susceptiblidad, pero no son suficientes o necesarios para causar el trastorno. Los genes implican interacciones no lineares con otros genes y factores ambientales. El análisis de segregación (Tabla 1) intenta observar la distribución de la enfermedad en familias con transmisión genética conocida, y sugiere modelos que involucran la presencia de pocos genes susceptibles (oligogénico) o muchos (poligénico), en lugar de un modelo clásico mendeliano. Este patrón se extrae de familias nucleares, como los pedigrees, y esto se conoce como análisis de segregación compleja donde se examina solamente los fenotipos. Se ha llegado a la conclusión de que la transmisión no se debe a un solo loci. La concordancia de la frecuencia en gemelos monozigotas es alta en relación a los gemelos dizigotas, marcando aparentemente la interacción de varios loci, aunque los resultados no son definitivos. El análisis de linkage (Tabla 1) explora la recombinación meiótica o crossing over entre cromosomas homólogos, y locus adyacente que normalmente se segregan juntas. El estudio de la base de la esquizofrenia es complejo por la falta de fenotipos estandarizados de la enfermedad esquizofrenia y del trastorno esquizoafectivo; ambos trastornos están incluidos en un modelo caracterizado por manifestaciones fenotípicas centrales, que resultan de estudios de familias que muestran una coagregación. Algunos incluyen también la personalidad esquizotípica (2). Si bien se han estudiado los rasgos biológicos así como las anormalidades neurofisiologicas se desconoce si la tecnología, la mejor caracterización clínica del trastorno y las muestras con mayor número de casos de estudio permitirán en el futuro la clonación de los genes (2). Los estudios de linkage Según los primeros estudios de linkage la susceptiblidad para la enfermedad estaba relacionada con genes en áreas de los cromosomas 6p,8p, y 22q, hasta 1997; luego de 5 años se ex-pandieron las regiones blanco (targets) en 1q21-22, 6q21- q22.3 y 13q34, y con menos evidencias en regiones de 2q, FIGURA 1 Glutamato ( Receptor NMDA • Activa neuronas gabaérgicas, serotoninérgicas y noradrenérgicas. • Inhibe la actividad excitatoria glutamatérgica y colinérgica. • Desinhiben neuronas primarias en el neocortex y en la zona límbica: sintomatología psicótica. 3p,5q, 10p y 11q (1, 3) (Tabla 2). Resulta claro que en un trastorno multifactorial no se puede hablar en términos de uno a uno, incluso entre el genotipo y el fenotipo. Esto se explica por la complejidad que presentan los circuitos neuronales de procesamiento en el SNC, debido a lo cual no es posible pensar la inducción de síntomas en la esquizofrenia como el resultado de la baja actividad glutamatérgica o de la alta actividad dopaminérgica. El glutamato (Figura 1) que es un neurotransmisor excitatorio en el cerebro, es también un regulador de tipo inhibitorio de su propio tono. Así, en determinados circuitos cerebrales el glutamato activa los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) en neuronas gabaérgicas, serontonérgicas y noradrenégicas que, a su vez, inhibe la actividad excitatoria glutamatérgica y colinergicas. Esta reducción de la actividad glutamatérgica termina produciendo una desinhibición de las neuronas primarias en el neocórtex y en la zona límbica, hechos que producen el desarrollo de síntomas psicóticos (3). La liberación de glutamato en los receptores NMDA aparenta ser regulada por receptores dopaminérgicos D 2 , lo que podría explicar por qué sus antagonistas son efectivos en la reducción de los síntomas positivos de la enfermedad esquizofrénica (3). En 2002 Chumakov y col. describieron el gen humano G72, el cual se encuentra ubicado en el cromosoma 13q34 e interactúa con el gen para la enzima dextro-amino-ácido oxidasa (DAOO) ubicado en el cromosoma 12q24 (4). Esta interacción permite la modulación de la señal glutmatérgica a través del receptor NMDA, ya que la DAOO es la enzima que oxida a la d-serina y que reduce su concentración sináptica, siendo la d-serina coactivador de origen glial del receptor NMDA. Se debe recordar que una peculiaridad de los receptores NMDA es que no basta con la unión del ligando en condiciones de despolarización para que se activen, se requiere además de la fijación de glicina (Gly) o d-serina en un sitio diferente (aminoácidos coagonistas). Así es necesario la unión de la Gly conjuntamente al glutamato, si bien en subunidades diferentes del receptor NMDA, para que este recpetor funcione. Ambos genes, el G72 y el gen para la enzima DAOO, están asociados con un incremento de la susceptiblidad a la esquizofrenia, TABLA 2 Estudios de linkage y la susceptiblidad para el desarrollo de esquizofrenia: cromosomas relacionados Cromosoma 13q34: Gen G72 (2002, Chumacov) Cromosoma 12q27: Gen DAOO Aumenta la susceptibilidad para el desarrollo de esquizofrenia (modula la señal glutamatérgica) Cromosoma 6q22.3: Dysbindina Cromosoma 1-8p: Neuregulina Cromososma 22q11 Cromosoma 13 Vinculado con una mayor susceptibilidad al desarrollo de esquizofrenia (modulación de la neurotransmisión glutamatérgica) Síndrome velo - cardio - facial. COMT: principalmente responsable para la inactivación de dopamina. Weinberg: polimorfismo de COMT (VALINA - METIONINA). 1) La Metionina tiene 25 % de la actividad funcional de la COMT. 2) Alelo Val-COMT: a) Frecuente en esquizofrenia. b) Test neuropsicológico en la memoria de trabajo: baja performance. Codifica receptores de serotonina.
